免疫细胞进入实体瘤关键趋化因子

陈恩丞 -
前言：促进抗肿瘤免疫细胞进入实体瘤，阻断免疫抑制细胞进入实体瘤，是肿瘤免疫有临床价值的工作。

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最近，华盛顿大学普通外科学的Dr. Teresa S. Kim发表了一种总结性的图，很好的总结了抗肿瘤免疫细胞（CD8+T细胞、NK细胞、DC细胞）；以及免疫抑制细胞（Treg、MDSCs、TAN）进入实体瘤的趋化因子及其受体。


Cancer Gene Ther . 2022 Jan;29(1):10-21.

抗肿瘤免疫细胞

CD8+T细胞和NK细胞

  • 这两个效应淋巴细胞都表达CXCR3和CXCR4。
  • CXCR4对于初始和记忆CD8+T细胞和NK细胞归巢到骨髓非常重要，CXCR4还调节T细胞的稳态增殖和记忆维持，以及NK细胞的发育。
  • CXCR4可以引导NK细胞进入肿瘤。CXCR4也可以阻止T细胞向肿瘤的充分浸润，因为周围富含CXCL12的基质可以阻止表达CXCR4的T细胞直接到达癌细胞。
  • CXCR3的配体：CXCL9(MIG)、CXCL10(IP-10)和CXCL11(I-TAC)
  • CXCR4的配体：CXCL12
  • 调控：IFN-γ是CXCR3-CXCL9/10/11轴的主要驱动因素。IFN-γ可诱导CXCR3和CXCL9，但IFNα/β（1型干扰素）不能。
  • 临床应用：联用IFN-γ，增加效应细胞浸润；瘤内注射CXCL9/10/11等配体或者表达配体的溶瘤病毒，增加效应细胞浸润；CXCR4拮抗剂（ AMD3100， BL-8040）用于促进T细胞浸润。


树突状细胞


在抗肿瘤免疫周期中，树突状细胞必须迁移到肿瘤中，捕获肿瘤抗原，然后离开肿瘤，迁移到引流淋巴结中，激活初始肿瘤特异性T细胞。这意味着与其他免疫细胞不同，树突状细胞必须进入和离开肿瘤。

  • 表达受体CCR5、CCR6、CCR7
  • 配体：CCL4/5/20/19/21
  • CCR5-CCL4/5：NK细胞分泌CCL5，招募CCR5+树突状细胞。树突状细胞分泌CXCL9/10，招募CXCR3+ CD8+T细胞。
  • CCR6-CCL20：引导树突状细胞进入炎症部位
  • CCR7-CCL19/21：引导DCs离开肿瘤局部迁移至引流淋巴结

免疫抑制细胞

调节性T细胞

  • 表达受体：CCR4
  • 配体：CCL17/22.

原发肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)产生了CCL22，趋化CCR4+ Treg到肿瘤局部。

应用：阻断CCR4-CCL22/17轴介导的Treg招募的策略，包括阻断抗体、siRNAs和拮抗剂。


mogamulizumab (KW-0761)是一种人源化、糖工程IgG1κ单克隆抗体，通过ADCC靶向表达CCR4的细胞。虽然它最初是用于靶向淋巴瘤和白血病中的恶性T细胞的，但临床试验结果显示，它可以消除淋巴瘤中的Treg积累。37例淋巴瘤患者中有13例 OR(35%；95%CI，20-53%)，包括5例（14%）CR；然而，很难确定这种影响是由Treg的消耗还是对表达CCR4的T细胞淋巴瘤的抗体依赖性细胞毒性。


RAPT制药公司已经开发出了CCR4的小分子抑制剂，包括FLX475和RPT193。FLX475联合派姆单抗治疗晚期或转移性癌症的1/2期临床试验最近已经完成，但尚未报道(NCT03674567)

此外GSK (GSK2239633) 和AstraZeneca (AZD-1678,AZD-2098) 也是CCR4的小分子抑制剂。



也有文献报道，CXCR4-CXCL12趋化因子，参与Treg向骨髓的迁移（Nature，2011；474：216-20）。


MDSCs

CCR2只由髓系细胞表达，特别是单核细胞表达，并在稳态和炎症条件下引导从BM向外周部位迁移。一旦髓系细胞浸润肿瘤，它们可以进一步产生同源配体CCL2，维持甚至增加单核细胞向肿瘤的运输。一般来说，肿瘤细胞和肿瘤相关间质是CCR2的配体CCL2的丰富来源。


  • 表达受体：CCR2、CCR5
  • 配体：CCL2、CCL5

应用：高水平的CCL2是乳腺癌、卵巢癌、胃癌和食管癌患者不良预后的指标。阻断CCL2-CCR2，抑制MDSCs的浸润。


MLN1202：anti-CCR2抗体，治疗骨转移（NCT01015560）。


PF-04136309：CCR2小分子抑制剂，联合白蛋白-紫杉醇/吉西他滨治疗中期静态PDA患者的1b期试验显示，外周血中炎症性单核细胞(IM)减少，而没有在骨髓中积累。不幸的是，与标准化疗相比，CCR2抑制也会导致肺毒性增加。在另一个1b期试验，PF-04136309和叶酸，不同的标准化疗方案（边缘可切除和局部晚期胰腺癌），是安全的，减少单核细胞从骨髓，TAM浸润原发肿瘤，导致高于预期的客观反应率（49%）。


CCX872 ：CCR2拮抗剂，治疗胰腺癌，总生存率提高（18个月时29%Vs18.6%）。


Maraviroc是一种CCR5拮抗剂，在体外模型将巨噬细胞重新极化为免疫活性表型。


中性粒细胞

肿瘤相关中性粒细胞，根据其促肿瘤和抗肿瘤活性，分为N2和N1型 TAN。不过，总体而言中性粒细胞促肿瘤活性更强，有助于肿瘤中的新生血管，从而促进肿瘤的生长和转移。

  • 受体：CXCR1和CXCR2
  • 优势配体：CXCL8，其他配体 CXCL1、CXCL2、CXCL5、CXCL6

应用：阻断CXCR1/CXCR2-CXCL8，抑制肿瘤生长。Reparixin是一种临床级CXCR1/2抑制剂，可在体外抑制乳腺癌的生长。CXCR1/2的小分子拮抗剂，包括SCH479833和SCH527123，在乳腺癌、CRC、自发性结肠癌肝转移和黑色素瘤的异种移植模型中具有抗肿瘤活性。ABX-CXCL8是一种CXCL8阻断抗体，在异种移植模型中抑制黑色素瘤的生长。还有待看临床试验结果。

参考文献

Karan Kohli et al，Key chemokines direct migration of immune cells in solid tumors，Cancer Gene Ther . 2022 Jan;29(1):10-21.

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