基于细胞基因特征“追踪”肿瘤免疫逃逸

陈恩丞 -

本文转自原创挑食的喵闲谈 Immunology2022-04-27 08:06

免疫逃避（immune evasion）是癌症发生和转移的关键。追踪免疫逃逸的动态过程，有助于阐述其在治疗干预中的潜在应用价值。


免疫逃逸“追踪”研究


最近新加坡国立大学Duke转化免疫学研究所、南洋理工大学、新加坡科技研究局(A*STAR)分子细胞研究所等单位的科学家做了这项“追踪”工作。他们选择了肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma ，HCC)，全球第四大常见癌症。


肿瘤分期及免疫微环境动态变化


免疫微环境在肿瘤的发展中起着至关重要的作用，特别是HCC，长期的肝脏炎症或慢性肝炎感染往往先于癌变。肿瘤微环境(TME)的免疫细胞组成，有助于预测疾病的预后。


本研究监测免疫细胞所用的标志物

  • Treg：CD4+CD152+FoxP3+TIGIT
  • Naive T：CD4+CD27+CD45RO-
  • 增殖T细胞：CD3+Ki67+
  • 激活CD8+T：CD8+GB+PD-1-
  • 组织驻留记忆T细胞：CD103+CD45RO+PD-1+
  • 记忆CD4+T细胞：PD1+ CD45RO+CD4+
  • NKT：GB+CD56+CD8+
  • NK细胞：GB+CD56+
  • 髓系细胞：HLA-DR+CD14+
  • B细胞：HLA-DR+CD19+


肿瘤的起始和进展需要逃离免疫系统，这代表了癌症和宿主之间正在进行的军备竞赛。
样本
免疫逃避在肿瘤早期和晚期阶段都存在，具有不同的特征和机制。基于TNM（肿瘤大小、淋巴结参与和转移）分期，选择I-III期HCC患者，样本包括肿瘤（Tumor，T）、邻近的非肿瘤组织（Non-tumor，N）和血液（peripheral blood，P），揭示早期和持续的免疫逃逸。


1. 第一波免疫逃逸发生在肿瘤发生的早期阶段，逃离免疫监视，获得生长优势，原发病灶迅速增大。



2. 本次研究者发现：第二波免疫逃逸和同时发生的肿瘤进展在II期HCC达到高峰。特点1）细胞特征

  • 耗竭CD8+T细胞和Treg的细胞数量达到“顶峰”
  • NK细胞数量、激活的CD8+T细胞降到“谷底”




2）基因特征RNA-seq的结果

  • S2期虽然整体基因上调没有变化，但是免疫相关基因上调比例显著降低，免疫相关基因下调开始增加，尤其是趋化相关基因。
  • S3期，基因大多属于下调的状态，其中免疫相关基因下调尤其显著（TCR信号；IFN-γ、TNF通路；T细胞趋化等）。




3）关键免疫分子特征


  • 抗原提呈分子下调：HLA-DQB1，HLA-DQB5
  • 免疫应答相关分子下调：CD40，TLR7，GATA3，IL-6
  • 免疫耗竭分子上调：LAG3、CTLA-4、PDCD1



简评：


肿瘤发生、进展、转归是肿瘤与免疫系统的军备竞赛，此消彼长。之前免疫编辑理论，将肿瘤进展前的免疫归为三个阶段：清除（elimination）、平衡（equilibrium）、逃逸（escape）。第一次逃逸以后，肿瘤开始快速扩增。



第二波免疫逃逸发生在肿瘤进展的中期，效应免疫细胞开始出现耗竭表型，并且抗原提呈分子和应答的共刺激分子等下调，趋化因子表达下调；免疫抑制细胞开始增加等。为肿瘤转移做好铺垫。因而此期免疫检查点阻断治疗很关键，对于减少转移的发生，获得良好的临床转归显得很关键。


参考文献


  1. M. Alečković, et al. Metastasis as a systemic disease: molecular insights and clinical implications.BBA - Reviews on Cancer 1872 (2019) 89–102
  2. Jake S O'Donnell et al, Cancer immunoediting and resistance to T cell-based immunotherapy, Nat Rev Clin Oncol . 2019 Mar;16(3):151-167.
  3. Phuong H. D. Nguyen et al, Trajectory of immune evasion and cancer progression in hepatocellular carcinoma.NATURE COMMUNICATIONS ,(2022) 13:1441
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