肠道细菌可以与大脑直接对话

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为什么会吃太多？

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众所周知，被称为“第二大脑”的肠道微生物组（肠道菌群）是人体中最大的细菌“蓄水池”。越来越多的研究证实它们对健康具有包括从心理到生理的一系列深远影响。肠道细菌释放的化合物存在于血液中，可以调节宿主的生理过程，如免疫、代谢和大脑功能。这一系列操作正是通过“肠-脑轴”来实现的。

“肠-脑轴”是一个复杂的网络。它将肠道功能与大脑的情感和认知中心联系起来。宿主与其肠道菌群相互依赖，“肠-脑轴”双向交流系统也受神经活动、激素和免疫系统的调节。此前的研究证实，“肠-脑轴”发生改变会导致应激反应和行为改变。但大脑神经元是否可以直接感知细菌成分，以及细菌是否可以通过调节大脑神经元来调节宿主生理过程还是未知的。北京时间4月16日，发表在《Science》上的一项最新研究中，来自法国巴斯德研究所、法国国家健康与医学研究院（INSERM）和法国国家科学研究中心（CNRS）的联合科学家团队证明了一个惊人的事实：肠道细菌与大脑之间发生了直接对话，神经元可以直接感知细菌，并相应地调整食欲和体温控制。这一发现有望为治疗大脑疾病、糖尿病和肥胖等代谢紊乱疾病带来新方法。

在这项新研究中，研究人员将注意力集中在核苷酸寡聚结构域（NOD2）受体上。NOD2是一种模式识别受体，它可以帮助免疫系统识别被称为胞壁肽（muropeptides）的细菌细胞壁片段。先前对小鼠的研究表明，NOD2在小鼠的整个大脑中均有表达。当NOD2在抑制性GABA能神经元中被特异性敲除时，小鼠（尤其是老年雌性小鼠）会明显表现出进食行为和体温调节的改变。此外，先前已经确定NOD2受体的基因变异与消化系统疾病（克罗恩病），以及神经系统疾病和情绪障碍有关。然而，这些数据不足以证明大脑神经元活动和肠道细菌活动之间的直接关系。在该研究中，通过使用脑成像技术，研究人员最初观察到小鼠的NOD2受体由大脑不同区域的神经元表达，特别是在下丘脑区域。众所周知，下丘脑管理着诸如体温、生殖、饥饿和口渴等重要功能。

他们随后观察到，当这些神经元与肠道中的muropeptides接触时电活动会受到抑制。研究人员还发现，在抑制GABA能神经元中缺乏NOD2表达的老年雌性小鼠比正常小鼠吃得更多，因此体重增加得更多。随后，这些小鼠还表现出筑巢意愿降低，这是一种与保存热量有关的行为特征，以及响应昼夜节律、禁食和肾上腺素能刺激的温度调节降低。

研究人员解释道，肠道、血液和大脑中的muropeptides被认为是细菌增殖的标志物。相反，如果没有NOD2受体，这些神经元就不再受到muropeptides的抑制。因此，大脑失去了对食物摄入和体温的控制。

进一步的实验观察到，敲除NOD2的雌性小鼠最终发展成为糖尿病表型，寿命也明显减少。这表明，NOD2在调控雌性老年小鼠进食行为和体温等能量代谢中发挥关键作用。

总之，这项新研究确定了一种调节摄食行为和宿主代谢的细菌感应机制，研究结果表明，肠道细菌的结构成分可以被下丘脑神经元直接感知到，从而调节摄食行为、筑巢行为和体温控制（但这种信号调控可能受到性别和年龄依赖）。通过这种方式，大脑可以用肠道细菌作为间接的食物摄入量衡量标准，也可以直接衡量食物摄入导致的细菌增至或死亡情况。因此，过量摄入某种食物可能会刺激某些细菌或病原体不成比例地生长，从而危及肠道生态平衡，进而可能会导致肥胖、糖尿病，并在不知不觉中缩短了寿命。这一新发现为神经科学、免疫学和微生物学前沿的新跨学科项目铺平了道路，并最终为开发大脑疾病和代谢性疾病（如糖尿病和肥胖症）的治疗方法开辟了新途径。论文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3986