阿尔茨海默病是一种自身免疫性疾病？

作者：Donald Weaver

Donald Weaver 博士是多伦多大学（University of Toronto，UToronto）卫生网（University Health Network，UHK）克里姆比尔研究所（Krembil Research Institut）的所长和高级科学家。他是多伦多大学化学、医学和药学教授，也是多伦多西部医院的临床神经病学家。

公开声明

Donald Weaver 得到了加拿大卫生研究院（Canadian Institutes of Health Research，CIHR）和克里姆比尔基金会（Krembil Foundation）的资助。

《对话》官网9月19日消息

研究人员提出，阿尔茨海默病可能是大脑内免疫系统的紊乱，而不是简单的大脑疾病。

近年来，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的治疗正变得越来越具有竞争性和争议性，并发生了几起重要的争议。

2022 年 7 月，《科学》（Science）杂志报道[1]称，2006 年发表在著名杂志《自然》（Nature）上的一篇关键研究论文[2]确定了一种名为 β-淀粉样蛋白的大脑蛋白质亚型是导致阿尔茨海默病的原因，该论文可能是基于伪造的数据。

一年前，也就是 2021 年 6 月，美国 FDA 批准了aducanumab（一种靶向 β-淀粉样蛋白的单抗）作为阿尔茨海默病的治疗药物[3]，尽管支持使用它的数据不完整且相互矛盾。一些医生认为 aducanumab 不应该被批准，而另一些医生则认为应该给它一个机会。

数以百万计的人需要有效的治疗，为什么研究人员仍然在寻找治愈人类所面临的最重要疾病之一的方法上摸索？

摆脱 β-淀粉样蛋白的束缚

多年来，科学家们一直专注于通过阻止这种名为 β-淀粉样蛋白的神秘蛋白质形成损伤大脑的团块，来试图找到治疗阿尔茨海默病的新疗法[4]。事实上，我们科学家已经让自己陷入了一种几乎完全专注于这种方法的思维定势，几乎只专注于这种方法，经常忽略甚至无视其他可能的解释。

遗憾的是，这种致力于研究异常蛋白团块的努力并没有转化为有用的药物或疗法。对于阿尔茨海默病，需要一种新的“与众不同”的思维方式，这正在成为脑科学的首要任务。

我在克里姆比尔大脑研究所（Krembil Brain Institute）的实验室，是多伦多大学健康网络(University Health Network，UHN)的一部分，正在设计一种关于阿尔茨海默病的新理论[5]。基于我们过去 30 年的研究，我们不再认为阿尔茨海默病主要是一种大脑疾病。相反，我们认为阿尔茨海默病主要是大脑内免疫系统的紊乱[6]。

免疫系统存在于身体的每一个器官中，它是一组细胞和分子的集合，协同工作，帮助修复损伤，抵御外来入侵者。当一个人绊倒或跌倒时，免疫系统会帮助修复受损组织。当有人经历病毒或细菌感染时，免疫系统帮助对抗这些微生物入侵者。

大脑中也有完全相同的过程。当头部受到创伤时，大脑的免疫系统会启动，帮助修复。当细菌出现在大脑中时，免疫系统就会进行反击。

阿尔茨海默病是自体免疫疾病

我们认为，β-淀粉样蛋白不是一种异常产生的蛋白质，而是一种正常存在的分子，是大脑免疫系统的一部分。它应该在那里。当脑外伤发生或大脑中出现细菌时，β-淀粉样蛋白是大脑全面免疫反应的关键因素。这就是问题开始的地方。

由于构成细菌细胞膜和脑细胞膜的脂肪分子惊人的相似，β-淀粉样蛋白无法区分入侵的细菌和宿主脑细胞，错误地攻击了它本应保护的脑细胞。

这会导致脑细胞功能的慢性、渐进性丧失，最终导致失智，这一切都是因为我们身体的免疫系统无法区分细菌和脑细胞。

纽约州布法罗大学神经解剖学博物馆展出的患有阿尔茨海默病的人脑切片

当被认为是大脑免疫系统对它本应保护的器官发起的错误攻击时，阿尔茨海默病就变成了一种自身免疫疾病。自身免疫性疾病有很多种，如类风湿性关节炎，自身抗体在疾病的发展过程中起着至关重要的作用，而基于类固醇的治疗可能会有效。但这些疗法对阿尔茨海默病无效。

大脑是一个非常特殊和独特的器官，被认为是宇宙中最复杂的结构[7]。在我们的阿尔茨海默病模型中，β-淀粉样蛋白有助于保护和增强我们的免疫系统，但不幸的是，它也在自身免疫过程中发挥着核心作用，我们相信，这可能会导致阿尔茨海默病的发展。

虽然传统上用于治疗自身免疫性疾病的药物可能对阿尔茨海默病无效，但我们坚信，针对大脑中其他免疫调节通路将引导我们找到治疗该疾病的新的和有效的方法。

关于阿尔茨海默病的新理论研究于2022年4月6日发表在《Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions》杂志上

疾病的其他理论

除了阿尔茨海默病的自身免疫理论之外，许多其他新的和不同的理论也开始出现。例如，一些科学家认为阿尔茨海默病是一种叫做线粒体的微小细胞结构的疾病[8]，线粒体是每个脑细胞中的能量工厂。线粒体将我们呼吸的空气中的氧气和我们吃的食物中的葡萄糖转化为记忆和思考所需的能量。

一些人坚持认为，这是一种特定的大脑感染的最终结果[9]，口腔细菌经常被认为是罪魁祸首[10]。还有一些人认为，这种疾病可能是由于大脑对金属（可能是锌、铜或铁）的处理异常引起的[11]。

看到对这一古老疾病的新思考[12]令人欣慰。目前，全球有 5,000 多万人患有失智症，每三秒钟就有一个新的病例被诊断出来。阿尔茨海默病患者常常认不出自己的孩子，甚至是结婚 50 多年的配偶。

阿尔茨海默病是一场需要创新思想和新方向的公共卫生危机。为了失智患者及其家庭的福祉，为了我们本已紧张的医疗保健系统在应对日益增长的失智费用和需求时所产生的社会经济影响，我们需要更好地了解阿尔茨海默病及其病因，以及我们可以做些什么来治疗失智并帮助失智患者及其家庭。

创立于1827年的加拿大多伦多大学

参考文献

Source：The Conversation

Alzheimer’s Might Not Be Primarily a Brain Disease: A New Theory Suggests It’s an Autoimmune Condition

References：

[1].https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

[2].Lesné, S., Koh, M., Kotilinek, L. et al. A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature 440, 352–357 (2006). https://doi.org/10.1038/nature04533

[3].https://www.fda.gov/drugs/postmarket-drug-safety-information-patients-and-providers/aducanumab-marketed-aduhelm-information

[4]. Ashrafian H, Zadeh EH, Khan RH. Review on Alzheimer's disease: Inhibition of amyloid beta and tau tangle formation. Int J Biol Macromol. 2021 Jan 15;167:382-394. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2020.11.192. Epub 2020 Dec 2. PMID: 33278431.

[5]. Meier-Stephenson, FS, Meier-Stephenson, VC, Carter, MD, et al. Alzheimer's disease as an autoimmune disorder of innate immunity endogenously modulated by tryptophan metabolites. Alzheimer's Dement. 2022; 8:e12283. https://doi.org/10.1002/trc2.12283

[6]. Weaver DF. β-Amyloid is an Immunopeptide and Alzheimer's is an Autoimmune Disease. Curr Alzheimer Res. 2021;18(11):849-857. doi: 10.2174/1567205018666211202141650. PMID: 34856900.

[7]. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK234155/#

[8]. Mendes D, Peixoto F, Oliveira MM, Andrade PB, Videira RA. Mitochondria research and neurodegenerative diseases: On the track to understanding the biological world of high complexity. Mitochondrion. 2022 Jul;65:67-79. doi: 10.1016/j.mito.2022.05.001. Epub 2022 May 24. PMID: 35623557.

[9]. French PW. Unfolded p53 in non-neuronal cells supports bacterial etiology of Alzheimer's disease. Neural Regen Res. 2022 Dec;17(12):2619-2622. doi: 10.4103/1673-5374.339476. PMID: 35662191; PMCID: PMC9165400.

[10]. Jungbauer, G, Stähli, A, Zhu, X, Auber Alberi, L, Sculean, A, Eick, S. Periodontal microorganisms and Alzheimer disease – A causative relationship? Periodontol 2000. 2022; 89: 59– 82. doi:10.1111/prd.12429

[11]. Dusek, P.; Hofer, T.; Alexander, J.; Roos, P.M.; Aaseth, J.O. Cerebral Iron Deposition in Neurodegeneration. Biomolecules 2022, 12, 714. https://doi.org/10.3390/biom12050714

[12]. Chong JR, Ashton NJ, Karikari TK, et alBlood-based high sensitivity measurements of beta-amyloid and phosphorylated tau as biomarkers of Alzheimer’s disease: a focused review on recent advancesJournal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2021;92:1231-1241.

来源：阿尔茨海默病 2022-09-22