T细胞旁观活化与病毒感染

在病毒感染过程中，预先存在的非受感染病原体特异性的记忆性CD8+ T细胞可以被非同源抗原诱导的细胞因子激活，称为旁观者激活（bystander activation）。旁观者激活可以产生抗病毒保护作用，但也可以诱发机体疾病。

Experimental & Molecular Medicine (2019)

旁观者T细胞激活

1996年Scripps研究所的DAVID F. TOUGH等人在Science第一次描述了CD8+T的旁观者激活。他们使用poly（I：C）或脂多糖注射诱导I型干扰素（IFN）的产生，从而促进多克隆记忆CD8+ T细胞的扩增和增殖，而不依赖于TCR和抗原特异性。他们进而在小鼠淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）感染模型研究了旁观者CD8+ T细胞在病毒感染中的作用。旁观者激活与病毒感染保护性免疫旁观者激活的CD8+ T细胞同样可以执行抗病毒免疫效应功能，如天然免疫样细胞毒作用和细胞因子（IFN-γ等）分泌。

Nat Immunol. 2022.

NKG2D介导天然免疫样细胞毒作用
在CD8+ T细胞中，有研究表明NKG2D在TCR参与的情况下介导了一种共刺激功能。TCR和NKG2D的参与，导致效应和记忆表型的CD8+ T细胞产生细胞因子，增强增殖。病毒感染情况下，NKG2D配体的表达在多个组织中上调。在没有TCR参与的情况下，NKG2D信号也可以诱导细胞溶解功能。IL-15受体的信号转导，诱导了NKG2D表达的上调。但同时激活TCR可以消除IL-15诱导的记忆CD8+ T细胞表面NKG2D的上调。这一结果支持了NKG2D在没有TCR刺激的情况下优先发挥作用的观点。另一个在病毒感染过程中下调NKG2D表达的重要信号是I型IFN。因此，在旁观者激活的CD8+ T细胞中，NKG2D的表达可能是各种促炎细胞因子（如IL-15和I型IFN）和TCR信号通路的平衡作用来调节的。致病性作用SARS-CoV-2感染引起的自身免疫性疾病细胞内信号通路被激活并产生炎症细胞因子，如TNF-α、IFN-β、IL-6、IL-1β、IL-17和IL-18，可能通过全身炎症引起自身免疫。APC处理抗原并将其递呈给TCD4+细胞。活化的TCD4+细胞在炎症细胞因子分泌、巨噬细胞激活和抗体形成中发挥作用。针对病毒抗原的抗体可以识别引起自身免疫的宿主组织抗原。此外，TCD8+细胞可以通过TCR-MHC I检测病毒抗原，主要通过穿孔素颗粒酶和Fas及其配体导致病毒感染和未感染的细胞凋亡，含有自身抗原的凋亡小体呈现给自身反应性T细胞（旁观者激活），引起自身免疫性疾病。（SARS-CoV-2诱导自身抗体，破坏抗病毒免疫）。

Cytokine2022

HAV感染介导的肝损伤

在急性甲肝病毒感染期间，上调的IL-15激活预先存在的记忆CD8+ T细胞，IL-15诱导的旁观者激活记忆CD8+ T细胞表达增加的CCR5和NKG2D水平。CCR5介导旁观者激活的记忆CD8+ T细胞向HAV感染的肝脏迁移。在HAV感染的肝脏中，NKG2D触发了旁观者激活的记忆CD8+ T细胞的先天样细胞毒性，表达NKG2D配体的肝细胞被杀死。在急性甲型肝炎病毒感染的患者中，旁观者激活的记忆CD8+ T细胞的先天样细胞毒性与肝损伤显著相关，这与血清中ALT的水平有关。

Nat Immunol. 2022.

参考资料Tae-Shin Kim and Eui-Cheol Shin， The activation of bystander CD8+ T cells and their roles in viral infection. Experimental & Molecular Medicine (2019) 51:154Tough, D. F., Borrow, P. & Sprent, J. Induction of bystander T cell proliferation by viruses and type I interferon in vivo. Science 272, 1947–1950 (1996). L. Mobasheri et al. SARS-CoV-2 triggering autoimmune diseases，Cytokine 154 (2022) 155873Lee H, et al. Significance of bystander T cell activation in microbial infection. Nat Immunol. 2022. PMID: 34354279

来源：闲谈 Immunology 2023-01-12