远端效应 | 放疗怎样做更有效？
决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。
放疗在癌症的治疗上有其特殊的地位。在某些情况下，比如说对很大一部分头颈部鳞癌和宫颈鳞癌有明确的治愈效果。另外就是针对骨转移，脑转移的姑息治疗，一般灭活的效果也是比较可靠的。正是由于这些长期积累的可靠性，放疗一直都是主流传统治疗的“三板斧”之一。然而至今为止，关于放疗该如何选择和使用的问题，仍然没有令人信服的答案。就是说放疗可能的后果并不总是“预料之中”，往往也会在意料之外。
有些时候明明是想通过局部杀伤来灭活一个原发灶，结果却捅了马蜂窝，造成了更大范围的转移和病情的恶化。而另一方面，至少20年前就有放疗“远端效应”的报道。不但报道，还专门发明了一个英文单词“abscopal effect”来表达这个远端效应。所谓远端效应，说的是放疗一个病灶后，导致了远处另外一个或几个病灶也萎缩了，好像这些病灶之间有什么东西连着，一辱俱辱，一荣俱荣。那么到底有没有一个东西连着这些病灶呢？之前没有解释，后来有动物模型证实了，就是免疫激活的作用。
我们现在已经知道，不管是治愈，还是“捅马蜂窝”，背后的原因都是共存免疫的状态造成的。放疗对肿瘤的直接杀伤远高于全身化疗，所以对共存免疫的刺激也远大于化疗。比如放疗高度有效的鼻咽癌和宫颈鳞癌，正是因为它们往往与EBV和HPV病毒感染相关，免疫原性较强，通过放疗可以有效激活一个抗肿瘤免疫。相比之下，其他非感染性质的鳞癌（包括少数不是因为病毒感染导致的宫颈癌和鼻咽癌），因为没有较好的共存免疫基础就不能靠放疗治愈。
从共存免疫的角度讲远端效应没什么奇怪的：放疗杀死肿瘤，释放抗原，激活共存免疫，免疫激活后攻击所有同类抗原（病灶）。反映在临床上不就成了远端效应了吗？但是放疗的远端效应并不多见，或者说不那么引人注目。这说明放疗很少能做到激活免疫。总体上看，放疗对共存免疫的激活效果往往不如抗原释放相对较弱的化疗来的明确和可靠。这是为什么呢？
放疗虽然可以杀死肿瘤，释放抗原，激活免疫，但是因为放疗是持续照射，这个射线也会杀死进入瘤区的其他细胞，比如炎症细胞和免疫细胞。如果我们以3-4Gy一次的步伐来实施放疗，那么可以把整个过程看作3个大的阶段：第一阶段是炎症抑制阶段。这个阶段主要是在10-15Gy，之前进入瘤区的白细胞会被射线杀死。如果用放疗来姑息骨转移的疼痛，症状有时候可以在3-7天就能缓解。接下来放疗达到30Gy以上后，开始有大量的肿瘤细胞死亡。在有共存免疫的情况下，放疗杀死的肿瘤细胞会释放抗原，并有可能激活免疫。这之后会有越来越多的免疫细胞进入瘤区攻击肿瘤，但是这些在瘤区的免疫细胞也都会受到持续的射线照射并被杀死。一个低剂量慢慢拖的放疗，很可能因此把很多进入瘤区的抗肿瘤免疫细胞杀死，而最终伤害免疫。
这样做表面上看是免疫与肿瘤的同归于尽，结局不算坏，但实际上因为肿瘤早有扩散，并没有真正被完全消灭。所以有些时候在放疗灭活了原发灶之后，转移灶反而出来了，就是因为这个放疗虽然消灭了原发灶的肿瘤，但同时也消灭了控制肿瘤的共存免疫。在小细胞肺癌的治疗中，经常会在化疗有效缩小原发灶后用放疗灭活靠近肺门的原发灶。虽然这个放疗本身可能高度“有效”，灭活了原发灶，但是仍然不能导致治愈。往往是在放疗后即便是原发灶不复发，也会出现远端转移，有时候甚至是爆发转移。
虽然近年来主流医学已经开始认识到放疗对免疫的激活作用（远端效应），但是在实际临床中，放疗方案却不是为免疫激活设计的。目前临床上的放疗是以减负为主，比如说每天放2-3个Gy，连续20次。在有共存免疫的情况下，受伤的就不仅仅是肿瘤，还有免疫。最理想的免疫激活方式应该是最短的时间内杀死肿瘤，等免疫细胞冲进瘤区攻击的时候，放疗应该停止才对，否则就会伤及免疫。相比低剂量高分割，一个高剂量低分割的放疗（比如射波刀），会在几天内比较集中的杀伤大量肿瘤。这样，当被激活的免疫细胞进入瘤区时，放射已经完成，因而就得以存活。而这个激活的免疫还会跑到全身其他部位攻击具有相同抗原的转移灶和原发灶，造成远端效应。这个道理目前也在临床实验上有所体现：大多数以激活免疫为目标的放疗都是采用2-5次照射时间，每次大剂量（7-15Gy）。
明白了这些道理，我们在使用放疗的时候就要充分考虑一个病例的共存免疫状态，明白为什么要选择放疗以及放疗的时机。在实施的时候，如果会影响到共存免疫，那么就要争取激活和防止耐受。探论在数年的实战中总结出选择放疗的几种场景如下：
1）灭活转移灶，协助手术收官：这是探论治疗中最常见的应用场景。在很多时候，由于共存免疫的启动在转移灶建立之后，导致了主流认为是晚期，但是在探论看来是早期的判断分歧。最简单的场景就是一个原发灶带一个脑转移或者骨转移的有共存免疫的肺癌。这种情况下理论上可以治愈，只是需要提升共存免疫，灭活转移灶，然后手术原发灶就可以了。这就要求在术前灭活脑转移或者骨转移，最好还能通过这样做激活免疫。选择放疗就能达到这样的目的。这种场景下的放疗不会导致对共存免疫的全面伤害，因为放疗的转移灶只是全身病灶的一部分，而且往往是一小部分，不会导致共存免疫全部被消灭在放疗的靶区。
在考虑选择杀伤手段的时候，肿瘤的复制活跃程度往往是一个重要参考。与化疗一样，放疗对复制不活跃的肿瘤细胞杀伤也有限，而对复制活跃的细胞有高效杀伤。这就是为什么放疗可以灭活一个小细胞肺癌的原发病灶但是基本上不能灭活一个肺腺癌的原发灶，前者的复制高度活跃而后者往往是一个从复制不活跃到活跃的混合体。共存免疫本身会直接压制肿瘤的复制，因而本质上是“干扰”放疗杀伤的。所以对一个有共存免疫控制病灶的放疗往往在初期杀死的是免疫而不是肿瘤，等免疫控制肿瘤的作用被放疗解除，肿瘤的复制反弹了，放疗也就有杀伤效果了。总之，选择放疗前要明白肿瘤的复制模式是不是适合放疗。
2）灭活表达PD-L1的残余病灶：这个在一些癌症手术之后经常采用，只是主流医学不明白为什么有效。很多含近端转移的乳腺癌病例术后按照指南都会做术区的扩大范围放疗，这背后的道理往往就是因为这种病例的手术都是不完全的，有肉眼不可见的残余病灶。这些残余病灶在共存免疫的攻击下会表达PD-L1而与免疫形成僵持。正因为这些病灶表达PD-L1之后的活跃复制导致它们很容易被放疗灭活。探论会根据肿瘤复制与共存免疫的关系来判断一个病灶是不是会产生PD-L1，如果是，术后肿标不能回落的情况下我们就能够判断出现了这种僵持，就会建议放疗来灭活僵持的病灶。这个使用场景也不仅仅限于手术后，只要是有残余的淋巴结转移，与已知的强共存免疫僵持，化疗无效（甚至越化疗越反弹），都可以用放疗来做灭活。
3）不得不减负但是不能手术的情况下：这种场景往往是为了防止肿瘤的异质化导致失控。很多长期带瘤生存的病例最终会因为肿瘤的异质化产生免疫逃逸而失控。防止这个过程的发生就需要去掉产生异质化的源头。在不能手术的情况下，放疗就成了不得不的选择。不仅仅是免疫控制的情况，靶向药也有耐药突变的问题，也可以通过减负来防止。另一方面，靶向药也是压制肿瘤复制的，也会降低放疗的杀伤。因此对靶向药控制的病灶进行放疗要考虑目的是什么：如果是整体减负，就需要停了靶向药，让肿瘤复制恢复的情况下做放疗。但是如果是为了区别杀伤，只杀死不受靶向药控制的耐药突变，就可以在持续靶向药的作用下做放疗。
这里虽然主要讨论了放疗的应用原则，这些原则同样适用于其它局部物理杀伤手段，比如常见的射频消融。与放疗相比较，它不需要依赖肿瘤的复制来完成杀伤，因此不需要考虑肿瘤的复制是否活跃。对这类杀伤手段的选择同样需要基于一个病例的共存免疫和由此而来的治疗路径设计。除非病灶很小（<2CM），这些手段本身往往上不能灭活一个病灶。有时候就算是灭活了，还会在附近产生卫星灶的复发。这背后的原因还是有没有共存免疫的参与：比如没有共存免疫的情况下，射频消融几乎不可能灭活一个肝脏的原发或者转移病灶，总是导致卫星灶复发。这与射频消融的技术原理（局部穿刺加热）和操作者的手法有关。就像拿着锤子砸西瓜，碎是碎了，但可能溅一地。在有共存免疫的参与下，射频消融就无需顾忌播散转移，因为剩下的残余有免疫帮助清除，而免疫也在这个过程中得以激活。其实这也是肝移植前期通过射频消融缩小肿瘤负担后再行移植的主要原因（激活免疫，防止移植后复发）。
来源：聊癌一分钟 2023-01-18
