tRNA调控T细胞免疫

同为蛋白质翻译的重要环节，tRNA像mRNA一样展现调控T细胞免疫的潜力，未来有望成为T细胞免疫调节剂。
tRNA在T细胞增殖活化中的变化
在生理正常的增殖过程中，tRNA的修饰和丰度呈现动态变化：
幼稚T细胞受到抗原受体激活后，tRNA表达水平与幼稚T细胞中表达的密码子使用之间存在显著的正相关：

• 早期增殖阶段：密码子的开关具有全局特征，伴随着相应的tRNA表达水平的变化。小鼠模型激活20h时和s期相关tRNA达到最高峰值，48h时m期相关达峰值。
• 后期分化阶段（小鼠模型激活72h后）：tRNA池的反应水平降低至基础水平，可能抑制过度增殖。
• 已活化的T细胞中参与翻译框架维护的tRNA修饰数量下降。
  

T细胞激活过程中tRNA表达的动态变化

Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Oct 19;118(42):e2106556118.

系统选择减少此类修饰的目的，是在翻译精确度和准确度之间进行动态平衡。

• 使细胞能够更快地翻译蛋白质，以实现细胞快速增殖。
• 倾向于表达不容易发生框架转换的同义密码子(UUC)而非UUU，从而降低翻译错误率。
• 同时，UUC/UUU比值最高的基因富含T细胞和其他免疫功能相关的几种功能。
  

T细胞活化和免疫相关基因

Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Oct 19;118(42):e2106556118.

与之相关的tRNA修饰靶点
硒半胱氨酸(SeC)tRNA和启动子蛋氨酸(iMet)tRNA在T细胞激活后的所有时间点都被下调。前者在T细胞增殖过程中降低同样符合其他细胞中的观察结果；但后者在其他增殖细胞中呈上调，起到诱导作用。此种矛盾性仍待解释。

Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Oct 19;118(42):e2106556118.
tRNAPhe上的yW(Wybutosin)修饰(GAA)和tRNALys上的ms2t6A修饰(UUU)在T细胞激活过程中呈现出水平的动态变化，但这两种tRNA下游位的m1A修饰保持不变。

Proc Natl Acad Sci USA. 2021 Oct 19;118(42):e2106556118.
TRMT61A和TRMT6：由上游TCR信号激活。同样是m1A的两个调控修饰。不同的是，二者是增殖早期表达上调最多的tRNA翻译相关基因，可促进细胞前周期蛋白的高效翻译，从而确保快速T细胞增殖和及时的适应性免疫反应。
➤ TRMT61A保证CD4+ T细胞的正常免疫功能。小鼠模型显示：

Nat Immunol 23, 1433–1444 (2022).

• Trmt61a的缺乏不会破坏胸腺T细胞的发育。
• 但是脾脏和淋巴结中活化T细胞比例显著降低。脾脏中CD4+ T和CD8+ T细胞的数量减少，而淋巴结中总CD4+T细胞、CD8+T细胞、幼稚CD4+T细胞和幼稚CD8+T细胞的数量都增加。
• Trmt61a或Trmt6的特异性缺失可缓解T细胞介导的自身免疫性结肠炎。
• Trmt61a缺陷的幼稚CD4+ T细胞表现出较低的亚群分化潜能。
  
  

➤ TRMT61A调控的tRNA-m1A58修饰是激活后幼稚CD4+ T细胞大量增殖所必需的。
这主要通过降低早期Myc蛋白水平来驱动，从而减弱T细胞增殖过程中受Myc调节的细胞周期和代谢。
目前认为tRNA-m1A58的调节机制很可能是通过密码子解码直接调节MYC mRNA的翻译延伸。
TRMT61A缺失不影响JAK-STAT5、IL-2、IL-7、ZAP70、ERK等信号通路。

模型：tRNA中的m1A58选择性地增加Myc mRNA翻译
Nat Immunol 23, 1401-1402 (2022).
Myc并不是唯一一个翻译对Trmt61a缺乏症敏感的mRNA，如GTPase RhoA等具有较多使用m1A58 tRNA修饰的密码子的mRNA都可能受到影响。
小结

tRNA疗法近两年乘着RNA疗法这个大圈子的东风获得了不少关注，几家biotech也获得了比较积极的融资金额。

但目前的tRNA开发主要还是以无义突变相关疾病的治疗为主，通过AAV或者其他载体递送，进行体内RNA基因治疗，相关企业包括hC Bioscience、Recode、Alltrna等。对细胞免疫相关的进展较少。不过，热门如mRNA也在“转型”和免疫疗法、肿瘤治疗做联合，tRNA又为什么不能呢。
同时，tRNA修饰的检测技术是探索更多T细胞免疫相关调控因子的挑战。目前还没有一个能够覆盖大多数修饰类型的准确检测方式。参考资料：

1.Rak R, Polonsky M, Eizenberg-Magar I, Mo Y, Sakaguchi Y, Mizrahi O, Nachshon A, Reich-Zeliger S, Stern-Ginossar N, Dahan O, Suzuki T, Friedman N, Pilpel Y. Dynamic changes in tRNA modifications and abundance during T cell activation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Oct 19;118(42):e2106556118. doi: 10.1073/pnas.2106556118. PMID: 34642250; PMCID: PMC8594584.

2.Liu, Y., Zhou, J., Li, X. et al. tRNA-m1A modification promotes T cell expansion via efficient MYC protein synthesis. Nat Immunol 23, 1433–1444 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01301-3

3.Marchingo, J.M. tRNA methylation — a new level of control for T cell immunity. Nat Immunol 23, 1401–1402 (2022). https://doi.org/10.1038/s41590-022-01317-9

来源： 闲谈 Immunology 2022-10-19