近日，特拉维夫大学的一项研究显示，有一种非常简单且安全的药物治疗方案，能够显著降低癌症患者的术后转移扩散风险。这项研究是对在Sheba Tel Hashomer医疗中心手术的34名结肠癌患者进行的。

该研究由TAU萨戈尔神经科学学院和心理科学学院的Shamgar Ben-Eliyahu教授以及TAU萨克勒医学院的Oded Zamora教授共同领导，其研究结果发表在了《欧洲肿瘤学杂志》上。与此同时，该研究的理论和原理概述，发表在了《Nature Reviews Cancer上》。

在所有癌症（实体瘤）中，通过手术完整切除原发肿瘤是主要治疗手段。但同时结肠癌患者在切除肿瘤后，转移扩散的风险估计约为35%，如果到达晚期，则风险更高。Ben-Eliyahu教授解释说：“手术等待期间的压力、患者面对手术以及术后恢复期的压力，还有随访期间患者对复发的恐惧与焦虑，都会对人体抗肿瘤转移的能力造成不利影响。”

压力应激反应与癌症的相互作用这些精神和生理状况带来的压力，会产生压力应激炎症反应，从而导致人体前列腺素和儿茶酚胺家族大量释放激素。而这些激素会抑制人体免疫力，促进转移的发展。此外，这些激素还会直接帮助手术后仍残留在人体的癌组织，让它们更具有侵袭性和转移性。“好消息是，我们已经知道该如何使用现成的一些药物治疗压力和炎症，对症下药。”特拉维夫大学的研究人员为34名结肠癌患者提供了2款常见且廉价的安全药物，它们在药房很容易被找到，分别是用来降低血压和减少焦虑的普萘洛尔（Darlin）以及用来消炎镇痛的依托度酸（Etopan）。试验中，Sheba医疗中心随机选出16名患者自术前5天到术后2周内服用药物，其他18名患者作为对照组使用安慰剂。

5年后，安慰剂组的18名患者中，有9人出现转移，比例为50%；

试验组的16人中，只有2人发生了转移，比例为12.5%。

Ben-Eliyahu教授补充说道：“虽然此研究在患者术后五年，产生了有明确统计学意义的结果，但我们仍需要更大规模的临床试验来进一步夯实研究。我们通过治疗减少了癌症复发风险，且这是一种非常简单、廉价的药物治疗，还没有明显副作用。我们希望通过研究为肿瘤患者找到蕞安全、便宜的药物，来降低患者的压力应激炎症反应，以挽救更多生命。”另外根据教授的说法，部分医疗机构并不信任这种“压力应激炎症反应”的影响，特别是患者等待手术、担心复发转移等心理因素造成的影响，因此仍需更大型研究来支持。

注：

1. 普萘洛尔（Darlin）为β-受体阻断剂，可降低心肌收缩性、自律性、传导性和兴奋性，减慢心率，减少心输出量和心肌耗氧量。用于房性及室性早搏，窦性及室上性心动过速、心绞痛、急性心梗、高血压等；对慢性心房颤动和扑动，如果用洋地黄疗效不佳，加用本品常可减慢心室率，对二尖辨脱垂综合症有关的房性或室性心律失常，普萘洛尔（Darlin）常作为第一线药物使用；对肥大性心肌病患者，可降低室上性心律失常的发生率。

2. 依托度酸（Etopan）为非甾体类抗炎药。用于类风湿性关节炎、骨关节炎及轻、中度疼痛。

文章综合自：盛诺一家、医世象、百度医学等。

本文由医世象 佐罗整编，转载请联系授权。

声明：本文仅作为医学资讯传播，不能作为医疗建议，仅供学习参考。

本文编译自Medical Xpress官网2022年12月6日发表的《Drugs to prevent anxiety, stress reactions and inflammation found to reduce risk of metastases after tumor surgery》，原文链接：https://medicalxpress.com/news/2022-12-drugs-anxiety-stress-reactions-inflammation.html

很多人都觉得中风应该是秋冬寒冷季节发生的事，这是因为天冷血管收缩，弹性减低，脆性增加，加之血液黏滞，血流变缓，故而容易发生中风，但你可知道，天热也能导致中风。

“热中风”主要发生在夏季，可以是短暂性脑缺血发作、脑梗塞，也可以是脑出血。当气温上升到32℃以上时，脑中风的发生率较平时高出66%，并且随着气温的升高，危险性还会增加。

1“热中风”的原因

闷热高温

当气温上升到32℃以上，相对湿度达到70%至80%时，人体主要靠汗液的蒸发来散热进而调节体温，人体每天大约要排出1000毫升或更多的汗水，这虽然对人体防暑有益，但其代价是血流循环量比平时高出4至5倍，而循环这样大量的血液，对老年人或患有高血压、心脏疾病的人来说实在是勉为其难。“额外”的血液循环，不仅会使血压升高，有发生出血性脑中风的危险，而且当水分补充不足时，还会因血容量不足和血液黏稠，诱发缺血性脑中风。

2 流向大脑的血液减少

由于高温散热的需要，人体的血液大量流向皮肤，这样势必会造成大脑血流量的骤减，这对心血管调节功能不良及脑动脉硬化原本就供血不足的患者而言，会增加脑梗死概率。

3 贪凉吹风

空调、电扇都要警惕。

如果电扇直接对着头颈部吹，头皮温度下降，反射引起脑血管收缩，从而引起大脑血流量减少而致供血不足，这是脑中风的常见原因之一。

高血压、动脉硬化的患者，忽冷忽热的气温变化会使脑血管收缩舒张，造成脑部血液循环障碍，严重时导致脑梗死。但一直宅在家里不出门，吹冷气过多又易导致血管收缩、硬化，容易形成血栓。

4

擅自停药

过了冬季高发期，很多脑血管病患者就会放松警惕，一些高血压患者甚至直接就把药停了。这其实非常危险。血压在夏季确实会有所下降，但降得不多，而且很容易反弹。等到血压突然升高了再去降压，血压波动太大，很容易引发中风、心肌梗死等。

5

大口喝水

汗液蒸发是人体散热的一种重要方式，在气温超过35℃时，更成为唯一的方式。当水分大量流失又补充不及时时，血液便会浓缩造成血小板聚集，极易在脑血管内膜的破损表面形成血栓，阻碍脑血液循环，导致缺血性中风。高血压患者如果在大量出汗之后快速饮水，血容量突然增加会造成血压波动过大，或是激烈活动、情绪波动导致血压突然升高，也容易出现脑血管破裂，导致出血性中风。

6

心烦意乱

高温酷暑易使人心情烦躁，难以入睡。当人体处在疲劳应激状态下，体内激素释放水平就会改变，易刺激血管收缩，诱发血管病变。

天气炎热的时候情绪不稳定，脾气暴躁，也容易引起血压升高而导致中风。

另外，糖尿病患者也可因血糖增高刺激血管内皮组织，导致动脉粥样硬化进而诱发脑卒中发作。

2盛夏预防热中风要注意

1重视对原发病的防治

高血压、高血脂症是引发脑中风的根源。据统计，90%以上的脑中风患者都有高血压和高血脂。因此，夏季不能忽视在医生指导下合理使用降压药和降血脂药。

高血压患者夏天往往血压趋于正常，也不可自作主张停止用药，可在医生的指导下适当调整剂量，防患于未然。服药剂量应根据医嘱，使血压达到140/90毫米汞柱以下为宜。

2避免贪凉

住房应保持阴凉通风，配置降温设备。户外气温高，白天宜尽量减少户外活动，以防中暑，可在早晚间进行小运动量的活动。使用空调的家庭，空调不可调得过低，因此，空调的温度宜保持在26℃或以上，使用时间不可过长。使用电扇不可直吹身体，宜选能摇头的款式，老弱者最好还是用手摇扇纳凉。

3

科学饮水防止血液浓缩

每天需饮水2000毫升左右，可饮白开水或淡茶水。如能在半夜或清晨适量饮水，可有助于保证充足的血容量并使血液稀释，对防止中风和心脏病发作十分有益。老年人对体内缺水反应能力低，不要等渴急了才喝水，应主动饮水。又由于人的体液是逐渐消耗的，所以一次喝水量不能过多，应采取多次少饮的方式，否则会引起水中毒，出现头晕、无力等症状。

4保证充足睡眠

天热时影响睡眠质量，更应注意休息，保证充足睡眠，如果夜间缺少睡眠，白天要保证午睡，但午睡时间不宜过长，通常以1小时左右为宜。

5平衡饮食

限制脂肪和胆固醇的摄入，即使植物油也不宜过多使用。注意荤素搭配、粗细混吃，蛋白质的补充既要不过多吃肉、蛋类，又要注意补充奶类、豆制品类，以增强人体抵抗力。蔬菜水果含有丰富的维生素，特别是维生素C、胡萝卜素和矿物质钙、磷、钾、镁等以及较多的膳食纤维，这些都对防治脑中风有良好作用。

6注意脑中风前兆

脑中风出现前常会出现一过性视物障碍或失明，突然头痛头晕、说话不清、半身发麻、频频打哈欠、嗜睡等异常现象，切勿认为是“天热吃不好睡不好”导致的，应高度警惕，立即卧床休息，最好去医院就医。

7 保持情绪稳定

夏季天气闷热，要注意控制情绪，避免因烦躁不安引起失眠、精神紧张和过度劳累进而导致血压升高。

内容参考

[1]夏雪.高温酷暑警惕“热中风”[J].光彩,2022(08):64-65.

[2]王荣华.夏季需防“热中风”来袭[J].开卷有益-求医问药,2018(07):15-16.

[3]张卓伯.中老年人夏季贪凉小心中风[J].江苏卫生保健,2016(13):13.

来源：三七二十e 2023-08-03

本文仅作科普，具体诊疗方案需结合患者详细病史，如您有较为紧急的疾病问题，建议及时前往医院就诊，以免耽误治疗。

俗话说，“热在三伏”。三伏天是一年中最炎热酷暑的时期，自然界阳气最旺，而人体的阳气也达到最高。专家表示，此时正是冬病夏治祛除身体寒气的好季节，如今很多人阳气虚，怕风怕凉，此时就可利用中药熏蒸疗法的热蒸汽将体内寒气逼出。

三伏天的饮食，要注意以清淡易消化为宜，少吃油腻和辛辣的食物。大概注意三点：

一是蛋白质供给需充足

暑天气温较高，人体新陈代谢增快，能量消耗大，可适当吃点肉，如羊肉、鸡肉、瘦猪肉等温性或平性的肉制品。

二是益气养阴的食物不可少

大暑天气酷热，出汗较多，容易耗气伤阴，除了及时补水，还应常吃一些益气养阴且清淡的食物以增强体质。如山药、大枣、鸡蛋、牛奶、蜂蜜等。

三是增加健脾利湿食物的摄入

扁豆、薏仁具有很好的健脾利湿作用。

然而，在养生过程中，各种方法层出不穷，但并非适合所有人，避开以下七大误区，助你科学养生。

误区一：多喝凉水降火

三伏天身体容易出汗，会导致体内水分流失，因此补充水分非常重要。但是直接大量饮用过冷的水会刺激胃肠道，对消化功能不利，还可能引起腹痛或腹泻。正确的做法是喝温开水、绿豆汤、菊花茶等寒性饮料，有助于清热解暑。

误区二：勤洗澡可清热

三伏天人体容易出汗，很多人觉得勤洗澡可以清热。但是频繁洗澡会使皮肤受到刺激，破坏皮肤的保护层，容易导致皮肤干燥、瘙痒等问题。适量洗澡是可以的，但不要过度。

误区三：多吃冷饮降温

在高温天气中，人体的消化功能相对减弱，过多食用冷饮会造成胃肠道寒凉，影响消化功能，还可能引起腹胀、腹泻等问题。适量食用冷饮可以解暑，但要注意控制摄入量。

误区四：多吃辛辣食物可发汗解暑

辛辣食物虽然能够引起身体发汗，但过量摄入容易导致口舌生疮、上火等问题。在三伏天里，还是以清淡饮食为主，多吃蔬果、粗粮等清凉食物更为适宜。

误区五：随便吹空调

在高温天气中，空调是不少人们救命的利器。但是随便调低温度和吹得太冷会导致人体在冷热之间频繁切换，容易引起感冒、喉咙疼痛等问题。合理使用空调，保持适宜的温度是关键。

误区六：早晚锻炼有害

虽然三伏天气温高，但早晚适量的运动对身体仍然有益。只需掌握好时间和强度，选择在清晨或傍晚较凉爽的时候进行运动，避免中午阳光直射时运动，以免中暑。

误区七：不出汗就没运动效果

许多人认为运动只有出大量汗才算有效果，这是一个误区。出汗量会受到人体代谢、运动强度等因素的影响，并不能完全衡量运动的效果。正确的标志是身体感到疲劳，达到自身的运动能力极限。

癌症干细胞（cancer stem cells，CSC）来源于正常的干细胞。然而，CSCs也可以来自于经历了去分化或转分化的肿瘤细胞，它们可以被重新编程到不同的发育阶段。CSCs可以产生许多具有不同增殖能力、谱系损伤和表观遗传背景的子代，使得肿瘤获得免疫豁免权，形成抑制微环境。
干细胞与免疫豁免CSC的免疫豁免对传统化放疗耐受的癌症干细胞，发生应激反应基因的上调，以响应治疗。此外，CSCs与分化肿瘤细胞区分的显着特征是它们的免疫豁免权（immune privilege）。他们过表达某些表面标志物，屏蔽T细胞，NK细胞和巨噬细胞的作用。例如，SIRPa的过表达可以防止巨噬细胞通过CD47进行攻击，并且CD24与其T细胞和巨噬细胞上的受体Siglec-10（含有免疫抑制基序）相互作用。TIM3和PD-L1的上调降低T细胞活性。所有这些特征在功能上定义了难治性CSC。

CSC信号通路
众所周知，几种发育调节途径，包括Wnt，Notch，Hedgehog，TGFb / BMP，FGF和PI3K / Akt，在CSCs的各种生物过程中起主要作用，包括自我更新，增殖，转移和治疗耐药性。

Signal Transduction and Targeted Therapy (2020) 5:8

CSC中的免疫逃逸调节直到最近才成为一个关键特征。TGFb上调通过抑制溶细胞免疫细胞来保护CSC。Wnt/b-catenin在CSC中增加，并与抗肿瘤免疫拮抗。从机制上讲，b-catenin可以直接与许多免疫检查点基因的位点结合，包括PD-L1，TIM3和CD24。增加CSC中的PI3K / AKT信号，可以通过b-catenin（Ser552 / Ser765磷酸化）上调这些免疫调节剂的表达。有趣的是，这种AKT依赖性免疫检查点基因的上调主要在白血病干细胞（LSC）中检测到，但在白血病原始细胞中没有检测到，这赋予了LSC免疫豁免权。MTDH-SND1复合物降低了编码抗原呈递机制关键成分的mRNA的稳定性，以抑制抗肿瘤T细胞反应。NF-kB广泛参与癌症中免疫细胞的调节，据报道NF-kB对许多生物CSC特性至关重要。此外，Hedgehog信号传导支持干细胞样表型，同时也促进肿瘤免疫耐受。CD200-CD200R被证明参与CSC的免疫逃逸。免疫抑制所涉及的信号通路在不同的组织和不同的癌症类型中有所不同。CSC和免疫抑制微环境CSC是难治性癌症的关键细胞群，是肿瘤再生的主要驱动因素。CSC与其相关生态位之间的直接相互作用是治疗耐药的重要因素，包括免疫抑制微环境的形成。

Nat Rev Cancer. 2021

癌症干细胞（CSCs）和髓系细胞之间通过可溶性介质或并列信号通路的相互通信促进了免疫抑制和干细胞性。CSCs驱动单核细胞和巨噬细胞，通过多种分子包括：CCL2、CCL5、CSF1、TGFβ、GDF15、WISP1、CSF1R、CCR2。反过来，巨噬细胞表达IL-6、IL-13、多营养因子和TGFβ等因子，这些因子通过受体型酪氨酸蛋白磷酸酶-ζ（PTPRZ1）和ephrinA型受体4（EPHA4）发出信号来支持CSCs。这些相互作用激活了下游的STAT3、AKT和NF-κB通路。CSCs也通过CD47的表达来逃避巨噬细胞的吞噬作用。CSCs通过MHC-G与免疫球蛋白样转录本（ILT）抑制性受体相互作用，干扰树突状细胞（DC）的成熟。耐受性树突状细胞释放CXCL12（CXCR4的配体），促进CSCs。这些相互作用导致了干细胞转录因子NANOG、OCT4、SOX2和MYC的激活。由单核细胞来源的髓系抑制细胞（M-MDSCs）产生NO激活CSCs上的Notch，IL-6信号通路增加STAT3的磷酸化。CSCs通过巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）和CD74招募M-MDSCs。CSCs还能促进M-MDSCs中的精氨酸酶1和STAT3信号转导。CXCL5-CXCR2轴和G-CSF招募与肿瘤相关的中性粒细胞（TANs）和多形核MDSCs（PMN-MDSCs）。反过来，前列腺素E2（PGE2）和S100A9支持干细胞性。TGFβ在这个通信轴中具有双向作用。

Nat Rev Cancer. 2021

肿瘤干细胞（CSCs）部分通过释放细胞外囊泡（EV）或游离的TNC，减少AKT和ERK信号通路，来抑制或逃避抗肿瘤T细胞。

CSCs还能诱导促进肿瘤的调节性T细胞（Treg细胞）和T辅助细胞17（TH17）。CSCs下调主要组织相容性复合体I类（MHC-I），并过表达检查点分子（包括PDL1等）。

CSCs通过CCL1、CCL2、CCL5、TGFβ和IDO1的组合，进一步驱动TH17细胞和Treg细胞的募集和极化。T细胞活性的另一层调节层是由免疫抑制髓系细胞间接介导的，包括巨噬细胞和M-MDSCs。这种作用部分取决于CSCs分泌的CCL1、CCL2、CCL5、IL-4、IL-6和IL-10。

髓系细胞产生额外的抑制分子，如检查点配体PDL1，以接触依赖的方式或通过促进Treg细胞来阻断T细胞的激活。

总的来说，这些相互作用重塑了肿瘤的免疫抑制微环境，并创造了一个由Treg细胞和TH17细胞支持CSCs的栖息地。

小结

总之，表型可塑性赋予CSCs固有的免疫特权，并促进外在免疫抑制屏障的形成。了解CSC中表型可塑性的细胞和分子机制为如何克服免疫特权和免疫抑制提供了有价值的信息。参考资料
Linheng Li and Roy A. Jensen，Understanding and Overcoming Immunosuppression Shaped by Cancer Stem Cells，Cancer Res 2023;83:2096–104 doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-0230Flores-Borja F, Blair P. Mechanisms of induction of regulatory B cells in the tumour microenvironment and their contribution to immunosuppression and pro-tumour responses. Clin Exp Immunol 2022;209:33–45.Mabrouk N, Lecoeur B, Bettaieb A, Paul C, Vegran F. Impact of lipid metabolism on antitumor immune response. Cancers (Basel) 2022;14:1850.Yang L, Shi P, Zhao G, Xu J, Peng W, Zhang J, et al. Targeting cancer stem cell pathways for cancer therapy. Signal Transduct Target Ther 2020;5:8Taniguchi S, Elhance A, Van Duzer A, Kumar S, Leitenberger JJ, Oshimori N. Tumor-initiating cells establish an IL-33-TGF-beta niche signaling loop to promote cancer progression. Science 2020;369:eaay1813Defne Bayik, Justin D. Lathia，Cancer stem cell–immune cell crosstalk in tumour progression，Nat Rev Cancer. 2021 August ; 21(8): 526–536. doi:10.1038/s41568-021-00366-w

来源：闲谈 Immunology 2023-08-04

讨论话题

流鼻涕、打喷嚏、起疹子、眼睛痒……很多患者被“过敏”症状困扰。

01

什么是过敏？

过敏其实就是我们人体她对某些正常的物质产生了一种反应，也就是说我们正常人比如对这种物质是不过敏的，而我们过敏的人群，他在体内会产生一种针对这种物质的一种IGE抗体，把这种物质就叫做过敏原。

这种IGE抗体产生之后，它就可以跟体内的一些比如炎症细胞、嗜碱细胞或者肥大细胞表面的IGE受体相结合，导致细胞释放一些炎症因子，这些炎症因子进而再导致比如血管扩张、渗出增多等等，而出现一些过敏的反应。

据相关的资料统计，有接近八成过敏者的过敏症状很难得到真正改善。这主要是因为传统的治疗并且没有解决更深层的根本原因。因此，大多数人的过敏尚未得到有效解决。

02

益生菌与免疫细胞之间的关系

婴儿出生后第一次获得益生菌是在母体的产道中，这就是婴幼儿的最初肠道益生菌，这些益生菌帮助其机体肠道强化免疫功能，让婴幼儿拥有更强有力的免疫力。

而对于剖腹产，由于宝宝不是经过产道出来的，所以也就没有机会从产道中获得益生菌，这也就意味着其免疫系统在无形中没有了被激活的机会，这将使婴儿在以后的成长中更容易出现过敏问题。

在近年来临床试验的结果，也发现早期摄取益生菌，也可减少婴儿异位性皮肤炎的产生，或症状减轻，相对的减少过敏性鼻炎的发生。

03

如何改善过敏体质？

过敏体质的根源在于体内肠道系统菌群失调。初生时，免疫系统发育不成熟，相对容易发生感染和过敏，最新研究显示，宝宝肠道内益生菌数量越多，发生过敏的机率就越小。

专家指出：越早补充益生菌，改善过敏体质的机率就越高：1-3岁幼儿服用益生菌，其过敏体质改善机率可达80%以上；4-12岁儿童服用益生菌，其过敏体质改善机率达50%以上；13-18岁青年服用益生菌，其过敏体质改善机率达30%以上。

选择一款好的益生菌主要有以下几点：

冻干粉状态的：冻干技术可以保证益生菌处在一个休眠的状态，可以以干粉的形式在常温下进行储存。

多层包埋的益生菌：人体的胃酸是特别强大的，益生菌必须得经过胃酸和胆盐的侵蚀活着到达肠道。如果没有多层包埋第一关就死在了胃里。

靶向定植的益生菌：靶向定植技术确保了益生菌在体内存活并长期定植，不做过路菌

多种安全菌种的组合：单一的益生菌并不能满足人体对益生菌多样性的需求，复合菌种联合作用效果更好

益生元：好的益生菌是有益生元的配合才能完美的达到和满足人体对益生菌的需求。益生元是益生菌的食物，供给益生菌营养。快速的状大益生菌队伍，不仅可以增殖所补充益生菌的数量，还可以增殖人体本身益生菌的数量。

•NK细胞是人体先天性免疫细胞的核心细胞，被认为是人体健康的“第一道防线”。
• 与同属先天性免疫细胞家族的中性粒细胞、巨噬细胞等相比，NK细胞清除细菌、抵御病毒的范围更加广泛。
• 与获得性免疫细胞T细胞相比，NK细胞在预见“敌人”入侵这件事上反应更加灵敏，同时“杀敌”更广谱，不仅限于杀伤肿瘤细胞，更在抵御病毒，抗衰老上有所建树。
• NK细胞经改造后的CAR-NK杀瘤更精准，疗效显著，发展前景不亚于大红大紫的CAR-T疗法。
• 因NK细胞的“免疫记忆”功能，NK细胞在肿瘤疫苗等领域被寄予厚望。那么，作为人体“第一道防线”，NK细胞是如何防癌、抵御病毒、抗衰老的？它给人类抗击疾病带来了哪些设想？下面，让我们一起来了解下。

01“全能型”NK细胞，兼具免疫三大功能

作为先天性免疫细胞，NK细胞（natural killer cell）与其他150多种免疫细胞都不同，它不需要接受免疫系统的特殊指令，也不需要其他细胞的配合，自己单独就能识别并清除病原微生物，是一种兼具免疫监视、免疫应答、免疫记忆三大功能于一身的“全能型”免疫细胞。

人体的先天性免疫军团主

要负责在体内巡逻寻找隐逸的“敌军”，实行“免疫监视”功能，它们就像是免疫细胞军团的“警察”，如中性粒细胞、巨噬细胞等，负责巡逻和勘察“敌情”。而NK细胞更像是先天性免疫军团里的“特警”，它反映更加灵敏机警，一旦发现敌军会第一时间迅速绞杀，甚至不需要任何抗原识别反应就能主动出击。
因此，它的绰号很多：“自然杀伤性细胞”，“人体第一道防线”，“抗衰老界的奇迹”，“抗癌战士”……视 频


除了它天然主动的杀敌能力，NK细胞也与记忆T细胞、B细胞一样具有“免疫记忆”功能，所谓“免疫记忆”，就是在免疫的过程中，一旦与某种异物携带的抗原发生反应后，如果再一次接触同样的抗原刺激，就可以快速启动二次免疫，发挥更强的免疫应答。
作为先天性免疫细胞中具有免疫记忆功能的NK细胞，实在是颠覆了传统认知，它甚至与同样具有记忆功能的T细胞、B细胞不同，它不仅仅是抗原介导的免疫记忆（记忆T/B细胞的记忆模式），它还能“记住”炎症细胞因子的特殊环境。这种特殊性，造成NK细胞可以在下次碰到相同抗原体时就发动快速攻击，还可以在感受到相似的炎症环境后，就产生强烈的杀伤功能。
这也奠定了NK细胞在防癌、抵御病毒、抗衰老上的临床治疗方向。02预防癌症：精准排查癌细胞，不错过一个漏网之鱼
与其他免疫细胞不同，NK细胞在识别肿瘤机制上有它特有的方式，甚至可以对其他免疫细胞“遗漏”掉的癌细胞进行精准的“排查”与歼灭。
我们人体每天都会产生约6000个癌细胞，负责日夜“监视”这些癌细胞的就是以NK细胞为主的先天性免疫细胞，但总会有“漏网之鱼”，这是因为癌细胞在不断变异，扰乱视线，让一些免疫细胞（中性粒细胞、DC细胞、巨噬细胞等）无法正确识别并杀死癌细胞。
这个扰乱视线的标志物就是癌细胞独有的表达物质MHC-1类分子，只有在癌细胞表达这个分子时，一些免疫细胞才得以识别出。
但狡猾的癌细胞在生长的早期就会降低MHC-1类分子的表达，用来避开免疫系统监视，然而，这种调节会激活NK细胞，让NK细胞在早期就能发现和消灭癌细胞。

△ MHC-1对NK细胞的抑制作用NK细胞的工作机制是，如果细胞表达的MHC-I类分子正常，KIR（抑制性杀伤细吧免疫球蛋白样受体）表达正常，NK细胞就不工作。相反，如果MHC-I 类分子下调，KIR表达降低，NK细胞就容易被激活，一些被激活的NK细胞受体，如NKG2D、NKp30、NKp46和NKp44，可以识别靶细胞上表达的应激诱导配体，从而为NK细胞杀伤靶细胞提供积极的信号，开启杀伤模式。
所以，当具有表达MHC-I类分子较少或缺失的细胞，NK细胞就被激活，这就是“抗癌第一道防线”的真面目。03抗击癌症：最有效的广谱抗癌细胞

NK细胞具有广谱的抗肿瘤作用，不显示肿瘤杀伤的特异性和MHC限制性，在机体其它免疫细胞(如T、B细胞)功能低下时，NK细胞的作用尤为重要!

NK细胞对几乎所有常见的癌细胞类型都有杀伤作用，包括肺癌、乳腺癌、肝癌、淋巴癌、食道癌等。而NK细胞的杀敌方式也不拘泥于一种，它的抗癌机制非常多样。

除了被激活释放细胞受体来对抗外敌，NK细胞还可以通过释放穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体直接杀死癌细胞；同时还可以通过分泌细胞因子和趋化因子，调节先天性和获得性免疫细胞间接杀死病变细胞；另外，NK细胞还能够与肿瘤细胞表面的抗体相结合，发挥细胞毒性作用杀死靶细胞。

这些都是NK细胞抗癌的作用机制，由于NK细胞抗癌的广谱性，近年来关于NK细胞用于治疗各种癌症的研究也越来越多。

在最新的研究中，NK细胞疗法已经被广泛应用于各种癌症治疗，包括：血液系统肿瘤、神经母细胞瘤、卵巢肿瘤、横纹肌肉瘤、乳腺癌、胃癌等。并在这些研究中取得不错治疗效果。

△ 目前正在进行的NK细胞临床试验
在开展的多项临床试验中，NK细胞疗法疗效显著。

△ NK细胞疗法疗效显著2008年，美国拉什大学医学中心的研究人员将外源扩增的NK异体细胞注入到黑色素瘤患者体内，结果发现，注入注入NK细胞后，该患者左上颈部肿瘤的体积明显降低（从3.15 cm×2.54 cm减小至2.46 cm× 1.76 cm）。同时，该研究也为外源扩增的NK异体细胞是否可以大规模应用于治疗黑色素瘤提供了一定的理论依据。

△ NK细胞治疗前后对比图2013年，另一项实验在对3625名癌症患者长达11年的随访中，确定了NK细胞的活性越好和更好的癌症治疗效果以及更低的癌症复发风险相关。不论是在胃癌、神经母细胞瘤还是结直肠癌患者群体中，都有相同观察结果。

△ NK细胞活性与肿瘤的发生率明显相关：NK细胞活性越低，肿瘤的发生率越高
随着NK细胞功能的不断深入研究，为治疗癌症提供了一个新的契机，但通过体外恢复或重建NK细胞的数量、活性等技术依然达不到特别理想的程度。CAR-NK让抗癌更精准
我们知道，CAR-T是免疫疗法中抗癌最具实力的代表，而当前并没有一种通用的CAR-T细胞疗法，所有患者都需要定制他们自己细胞，而NK细胞则提供了一种“现成”免疫疗法的可能。
于是，运用新的生物细胞技术，如同给T细胞装上一个特异性识别肿瘤的“导弹头”CAR一样，他们同样给NK细胞也配套上，CAR-NK的诞生可以更精准找到肿瘤细胞。
甚至有实验证明，与CAR-T相比，CAR-NK的构造要更加成熟，不仅加强了NK细胞活性，还能有效降低NK细胞受到的抑制。同时，它的毒副作用更小，抗肿瘤效果更好，几乎不存在细胞因子风暴！
2018年，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员做了一项实验，证明了CAR-NK与CAR-T相比，抗肿瘤效果更好，且几乎不存在炎症因子风暴。

△ 左图：CD-107a的水平则代表了抗肿瘤效果的强弱；右图：IFN-gamma，TNF-alpha和IL-6的表达水平代表了炎症因子风暴的强弱
CAR-NK的出现可以说是青出于蓝而胜于蓝，它不仅完美继承了CAR-T细胞杀伤肿瘤的战斗力，且更加温柔安全，几乎不存在致命副作用。目前已有多项关于CAR-NK的临床试验，这些临床试验多集中于血液肿瘤以及尝试解决CAR-T 未能解决实体瘤的研究。NK细胞肿瘤疫苗的畅想NK细胞有了“免疫记忆”的加持，在免疫系统整体中将拥有越来越重要的地位，成为免疫治疗领域下一个亟待投入热情的细胞类型。
而NK细胞最重要的“免疫记忆”功能甚至让NK细胞实现“大满贯”，将疫苗的策略嫁接在NK细胞上，则带来更多未来临床应用的可能，比如：NK疫苗。

2018年，英国和美国的科学家相继发现，在局部肿瘤内注射NK细胞，通过改造NK细胞，使其带有对肿瘤的“免疫记忆”，可以更好地激发NK细胞介导的全身免疫反应，是治疗肿瘤的关键点，同时这种对于肿瘤的免疫监视和免疫应答，可以在体内持续很长时间。

△ NK细胞刺激cDC1募集进入肿瘤微环境，促进肿瘤免疫控制
当然，疫苗的重点和难点在于，对于不同的病原微生物，我们产生的记忆都是不同的，是特异的，有独特的身份信息。然而，这恰恰也是NK细胞作为疫苗的光辉前景之一。
NK细胞的免疫记忆，不仅仅是对抗原的记忆，更是对病原微生物入侵后产生的微环境的记忆，这种记忆要更加的广谱，NK细胞的这种“类疫苗”功能可以在其他疾病束手无策之时前来救场，未来将有更多的应用价值。04抵御病毒：流感、艾滋、乙肝、丙肝，甚至新冠
NK细胞对产生免疫逃逸的病毒有效，在临床已经证明对这类病毒如对甲型流感病毒、乙肝病毒、艾滋病毒、丙肝病毒均有效，对此次全球肆虐的新冠病毒也同样奏效。
新型冠肺炎病毒属于一种对免疫有干扰的病毒，在血液报告上患有新冠肺炎病毒肺炎的患者淋巴细胞下降，具有特殊病毒影响免疫的特点。所以它能引发大规模感染和传播，病情加重具有一定危重症病例。
NK细胞会杀死被感染的细胞，避免这些细胞成为病毒培养基地，阻止更多病毒的复制产生。

△ 正在杀伤病毒的NK细胞
作为先天性全能型免疫细胞，NK细胞是如何抵御病毒入侵的呢？
首先，NK细胞会发挥间接的免疫介导作用，与机体其他多种免疫细胞相互作用，调节机体的免疫状态和免疫功能，增强免疫系统对病毒免疫反应产生。
其次，NK细胞是人体抵抗癌细胞和病毒感染的第一道防线，可非特异性直接杀伤肿瘤细胞，这种天然杀伤活性既不需要抗原识别等一系列免疫反应介导就可以发挥作用，也不需要抗体参与，且无MHC限制（特殊病毒抵抗免疫系统的一种常见手段）。
那些免疫力强而成功躲过新冠病毒的人，正是因为体内这种抵御病毒的免疫细胞发挥功效的能力强而免遭一难，它的数量和活力决定了发挥功效的强弱。这也是为何同是健康人，有些人易感染而。05抗衰老：清除“僵尸细胞”，延长寿命20%-30%
我们都知道，人的衰老是由于构成人体基本单位的细胞衰老造成的，随着年龄增长，那些停止生长的细胞在体内不断积累，形成毫无用处的“僵尸细胞”，久而久之会引起衰老相关疾病，如老年退行性疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、组织/器官纤维化、糖尿病、骨质疏松症、自身免疫性疾病等等。这些疾病都具有非常高的发病率及死亡率，是人类死亡的重要因素。
衰老是体内“僵尸细胞”堆积的结果，作为先天性免疫细胞的核心细胞，NK细胞正是清除衰老细胞的绝对主力军。
2016年2月4日《自然》杂志刊登了一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的最新成果：以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%。

△ 相关研究结果在线发表在《Nature》期刊上
这些结果还证实，清除这些僵尸细胞会延迟肿瘤形成、保持组织和器官功能，甚至是延长健康寿命的一个有吸引力的方法，且无明显副作用。
NK细胞“杀敌”迅速，可在5分钟内将衰老细胞、癌细胞、细菌侵染细胞、病毒侵染细胞歼灭，同时可以活化吞噬细胞，增加它对衰老细胞的清理能力，高效密集地保卫我们的身体不受侵害，从而达到延缓衰老、保持年轻态的目的。

另外，还有研究显示，与健康人相比，癌症患者体内的NK细胞活性通常有明显的降低，因此，有效增加NK细胞数量，提高细胞活性被认为是可以直接提升癌症患者免疫力的重要因素。

△《Aging》上一篇论文指出NK细胞与衰老的关系
论文指出，随着年龄增加，特异性免疫中发挥细胞免疫功能的T细胞不管是在数量上，还是功能上均发生不同程度的降低；而NK细胞尤其在维持老年人健康上，保持抗感染和抗肿瘤功能中发挥着不可替代的作用。
随着科学界对NK细胞更深入的研究，NK细胞的应用范围越来越广泛。在日本，NK细胞回输作为肿瘤治疗和抗衰保健的有效手段已经常态化；在美国，有关NK细胞的研究如火如荼；在国内，NK细胞也已走上临床研究之路。尽管NK细胞被赋予了更多期望，在抗肿瘤领域展现出非凡前景，但仍然也存在一些问题和挑战，相信随着科学不断发展，NK细胞未来必将在防癌抗癌等领域得到更广泛的应用。来源：细胞王国/医药速览 2023-03-26

人体是微生物的家园。难以计数的微生物居住在我们体内，它们甚至比细胞还要多。众所周知，微生物家族中的大多数成员定植在我们的大肠（结肠）中。因此，研究人体微生物组的焦点都集中在了肠道菌群。近些年，科学家们通过对粪便微生物组的研究，阐明了肠道菌群与人体健康和疾病之间存在密切且广泛的联系。健康个体的肠道菌群组成相对稳定，而菌群缺乏稳定性通常与某些疾病有关。然而，除了相关性之外，微生物影响宿主健康状态的因果关系和机制仍难以捉摸。已知人类下小肠（回肠）具有独特的微生物组，这里的生物量大大少于结肠，但它们可以塑造上皮基因表达、肠道生理学、营养和微生物与其宿主之间的分子交换。然而，小肠微生物组在人类胃肠道内几乎是个未知领域。因为对其组成和功能的人类研究只局限于外科手术期间或在清除肠道内容物的情况下才能实现，导致该领域的研究一直受到限制。2022年10月31日，发表在《Cell Host & Microbe》上的一项新研究中，来自瑞士伯尔尼大学领导的研究团队首次在外科手术造口的已康复结直肠癌患者中探索了回肠微生物组，通过对营养状况的动态反应来揭示宿主与肠道细菌之间的相互作用。

结肠中的肠道细菌在一生中都保持相对稳定，但小肠中的细菌已被证明是非常不稳定的。例如，当我们在省掉晚上那顿饭后（夜间禁食），小肠中的细菌基本上就会消失；而当我们在第二天早餐过后，这些细菌会再次出现。因此，这些发现对于更好地理解肠道疾病的发展非常重要。

在这项新研究中，研究人员检查了因结直肠癌需要手术的患者。这是一个难得的机会，因为手术会通过在患者前腹壁形成肠道开口（造口），以让肠道从手术切除病变肠段、炎症、感染等事件中恢复。在患者手术康复后，研究人员可以利用这个人工造口直接接触到回肠细菌，并实时检查那里发生了什么。

他们发现，结直肠癌治愈的患者小肠微生物组会因个体年龄、身体质量指数（BMI）和吸烟存在差异。使用最新的测序方法分析的细菌样本表明，回肠中的细菌数量在很大程度上取决于患者的营养状况，即无进食阶段会大幅消除小肠中的细菌；而在进食过后，细菌会再次蓬勃生长。

值得一提的是，虽然这些与饮食相关的细菌生物量会发生波动，但各种细菌菌种都还在，只不过它们的数量很少。每一个菌种由大量共存的亚株组成，且每个亚株的比例变化也是动态的，通常在进食后的几小时内就会发生变化 。该团队认为，可以将小肠中细菌的这些变化视为一个生态系统。在该系统中，每个细菌菌种都可以通过改变其亚株的比例来适应小肠中不断变化的环境，以防止“全菌覆灭”；但当发生疾病、营养不良或环境污染时，一些细菌菌种将面临生存瓶颈。由于回肠靠近结肠微生物组的主要生物量，因此，回肠微生物组的改变也可能有助于塑造结肠微生物组的组成。该团队提出，在远端小肠的单个微生物分类群中存在大量动态亚株是健康的宿主-微生物共生的正常特征，它们可以在广泛的腔内条件下维持内稳态。总之，这些发现有助于理解克罗恩氏病、腹腔疾病或溃疡性结肠炎等肠道疾病中宿主与肠道细菌之间的相互作用，并为新的治疗方法奠定了基础。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.chom.2022.10.002

来源： 中国生物技术网 2022-11-05

随着生活压力的增大，“白发”已不仅仅是中老年人的标配，越来越多的青壮年年纪不大却已“早生华发”，武侠小说和影视剧中也常常有“一夜白头”的桥段。长白头发不仅显老，还影响精神样貌，十分让人头疼。

目前，对抗白发最常见的方式就是染发了，从理发馆出来的那一刻，便好似从“头”开始，焕然一新了。那么，显美显帅显年轻的“染发”长期使用是安全的么？

早在2020年，国际四大医学期刊之一《英国医学期刊》（bmj）曾发表了一篇随访36年，11万余名女性参与的前瞻性研究[1]，探究了个人使用永久性染发剂与癌症风险及死亡率之间的关系。结果发现，个人使用永久性染发剂与大多数癌症风险和癌症相关死亡率之间未发现正相关关系，但基底细胞癌、乳腺癌和卵巢癌的风险增加。

果然，染发有风险，爱美须谨慎！不过，科学家对于头发的研究也从未停止。近日，顶级期刊Nature发表一篇题为“Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche”的研究论文[2]，从负责头发色素沉着的黑色素细胞干细胞（McSC）系统中发现了头发变白的原因。或许在不久的未来，发掘一种预防头发变白、甚至逆转白发变黑的健康新方法将不再是梦想！

https://doi.org/10.1038/s41586-023-05960-6

来自美国纽约大学格罗斯曼医学院Mayumi Ito教授团队通过3D成像、遗传标记和scRNA-seq等技术，对小鼠黑色素细胞干细胞（McSC）的自我更新能力、分化轨迹、去分化、可逆性调节等一系列过程进行了深入分析研究。

首先，我们先来了解一下黑色素细胞干细胞（McSC）系统。负责头发色素沉着的黑色素细胞干细胞（McSC）系统组织与毛囊干细胞（HFSC）组织相似。McSCs位于休止期毛囊（HFs）的隆突（bulge）区和毛基质（hair germ ，HG）区域，McSCs被毛囊上皮干细胞（隆突细胞）和祖细胞（HG细胞）包围，构成McSC生态位。

为了验证HG McSCs是否具有自我更新能力，研究者使用小鼠模型通过体内成像技术对休止期HG McSCs进行了命运图谱。结果表明，与HFSC系统中HG上皮细胞在增殖分化后消失不同，HG中的黑色素细胞干细胞（McSC）具有自我更新能力。提示McSCs在促分化环境中聚集时依然保持其干性，大多数McSCs在转运扩增（TA）和干细胞状态之间切换，以进行自我更新和成熟后代的产生，这种机制与其他自我更新系统在根本上有所不同。

图：HG McSCs具有自我更新能力（来源[2]）

McSC 分化形态方面，研究者发现，在休止期阶段，McSCs显示出未分化的黑色素细胞的紧凑椭圆形或双极形状。然而，它们在早期生长期（生长期II）中显示出显著变化，当转运扩增（TA）细胞出现在HG区室中时，HG 中的所有黑色素细胞都出现树突状外观。在超过90%的HFs中，黑色素细胞在这一阶段都具有树突状形态。

图：在休止期和生长早期的McSCs，标记的区域被放大和重建（来源[2]）

实时成像和单细胞RNA测序结果显示，MCSC 是可移动的，并且需要移动以展示其“变色龙样”特征，在局部微环境信号（例如WNT）刺激下，McSCs再生分化的黑色素细胞向下迁移到毛球（在毛囊下部，是头发的生长点）中，在此处为头发产生黑色素，为头发“上色”。

需要注意的是，当它们位于 HF 的 TA 隔室（生长的 HG 区域）时，它们会显示 TA 表型，然后一旦易位到 HF 的干细胞区室中，就会显示干细胞表型。随着时间的推移，黑色素细胞干细胞（McSCs）与毛囊干细胞（HFSCs）的耐用性存在差异，即McSCs比HFSCs更早耗尽，这导致头发在衰老过程中变白。

长期谱系追踪表明，McSC系统是由恢复的McSCs维持的，而不是由固有地免于可逆变化的保留干细胞维持的。

研究者认为，McSCs在HF的干细胞（WNT - bulge/ORSup）和TA（WNT+HG/bulb）间转移的能力可能使它们能够可逆地获得不同的分化状态。然而，实时成像显示，一些源自HG的McSCs在下一个休止期没有回到HG室，而是留在休止期隆突处。考虑到人类和小鼠中头发变白的高患病率，研究者探究了HG McSCs分布的这种变化是否与衰老有关。

研究者通过采用从出生后21天的小鼠开始，在每个休止期反复脱毛的方法，加速HFs的衰老。果然，研究者检测到HFs中存在显著的McSCs缺失，这在HG的第七个休止期中十分明显。

正如预期的那样，这些小鼠显示出头发变白。值得注意的是，老年HF中的许多McSCs改变了位置，分散到隆突处，而不是在HG室内紧密聚集。并且图像分析显示，老年HF个体间McSCs的距离大于年轻HF个体间McSCs的距离。含有隆突型McSCs的HF百分比从10%增加到50%以上，这种异常的McSC分布可能会影响成熟黑色素细胞的再生。

图：第2和第7次休止期小鼠情况比较（来源[2]）

综上所述，该研究确定了一种新的模型，其中去分化是稳态干细胞维持不可或缺的一部分，并表明调节McSC流动性可能代表一种预防头发变白的新方法。可能在不久的未来，白发变黑不再是困扰大家的难题！

参考文献：

[1]Zhang Y, Birmann BM, Han J, et al. Personal use of permanent hair dyes and cancer risk and mortality in US women: prospective cohort study. BMJ. 2020 Sep 2;370:m2942.

[2] Sun, Q, Lee, W, Hu, H. et al. Dedifferentiation maintains melanocyte stem cells in a dynamic niche. Nature 616, 774–782 (2023).

腌制蔬菜因其特殊的口感和味道在中国甚至全球各地都深受欢迎，常常是各式菜肴的灵魂，炒菜、汤和炖菜都能看到腌菜的身影。不过，人们一直对食用腌制蔬菜的潜在健康风险存有顾虑，我国对腌制蔬菜消费是否与心血管疾病和死亡率存在关系的研究也尚存在空白。

摄图网

近日，《BMC Medicine》发表了浙江大学章宇、焦晶晶团队的新文章，该研究基于一项名为China Kadoorie Biobank数据的大规模前瞻性队列研究，通过跟踪来自我国10个不同地区440415名30~79岁无主要慢性病人群近10年的健康数据后，发现经常食用腌制食品与增加中国成年人因出血性中风和食道癌而过早死亡的风险呈显著相关。

这项研究调查了来自中国十个地区，包括五个城市（青岛、哈尔滨、海口、苏州和柳州）和五个农村（四川、甘肃、河南、浙江和湖南）的 440,415 名年龄在 30-79 岁之间且无重大慢性疾病的参与者，以揭示腌制蔬菜消费与死亡率结果之间的关系。

研究人员采用了一份由11个部分组成的调查问卷，收集参与者的饮食习惯数据，包括一般人口特征、生活方式（如吸烟、饮酒和饮茶等）、个人和家族病史以及药物的使用，当然，最让人感兴趣的还是他们食用腌制蔬菜的频率。

但这项研究的重头戏并不在于这些数据，而是通过跟当地的死亡登记处和国家健康保险数据库的联系，来确定不同原因导致的死亡率。这些结果的分类包括了心血管疾病、癌症、呼吸系统疾病、消化系统疾病、外部原因（如事故或自杀）和其他原因。

Fig. 1 Adjusted mean BMI, blood pressure, and blood glucose according to frequency of preserved vegetable consumption.[1]

Table 1 Number of deaths and adjusted HRs (95% CIs) of all-cause mortality, CVD mortality, and cancer mortality according to preserved vegetable consumption.[1]

从结果中我们可以看出，腌制蔬菜的摄入量与身体质量指数（BMI）和血压呈正相关。与从不或很少食用腌制蔬菜的参与者相比，经常食用的参与者的 BMI、收缩压（SBP）和舒张压 （DBP）都高于基础水平。

在研究过程中，科研人员调整了潜在混杂因素后，发现虽然腌制蔬菜消费与结直肠癌、肺癌、肝癌或所有其他非消化道癌症的死亡没有太大关联，但与较高的心血管疾病死亡率风险略有相关，每周1~3天食用腌菜，死亡风险提升0.32倍。经常食用腌菜（每周有4天及以上食用）也会提高消化道癌症死亡风险（1.13倍）和食道癌死亡风险（1.45倍）。

当然啦，我们不能忘记这项研究还有些局限性，比如数据都是靠参与者自己填写的，可能会有一些回忆偏差和测量误差。而且这项研究是在中国人群中进行的，不能保证适用于其他饮食和生活方式不同的人群，所以分析结果需要考虑到这些限制因素。

不过，虽然这个研究还有一些局限性，但越来越多的证据表明，频繁地食用腌制蔬菜可能会对身体健康造成潜在威胁。至于究竟是为？这个研究还没有完全弄清楚，但可能和腌制蔬菜中高盐、硝酸盐和亚硝酸盐含量有关，以及腌制过程中形成的致癌化合物。

这个研究对于中国人群尤其具有公共卫生意义。毕竟，盐渍蔬菜和泡菜在中国人中还是非常受欢迎的美食。这个研究并不是说我们要完全杜绝这些小吃，毕竟每个人的饮食习惯都不同。但在长期食用的情况下，它们的累积效应可能会逐渐增加。

所以如果我们能够限制摄入量，或者减少食用频率，可能对我们的身体健康有所裨益。记得，健康才是王道，让我们选择更加健康的饮食方式，享受美味的同时也要保护自己的健康哦！

参考文献：

1. Zhuang P, Wu F, Liu X, Zhu F, Li Y, Jiao J, et al. Preserved vegetable consumption and its association with mortality among 440,415 people in the China Kadoorie Biobank. BMC Medicine. 2023;21(1):135.

决定一个癌症患者生存期和生存质量的原因有很多，而患者家属的因素占了一大部分。人们常认为在治疗的过程中，医生占主导地位。其实家属才是治疗过程中真正的主角，因为绝大部分的选择和决定权在家属手里（甚至不在患者手里）。患者家属不需要做到多么出色，哪怕仅仅是做到及格，也许就能延长亲人的生存期，提高生存质量，甚至挽救我们的亲人生命。【做一个合格的癌症患者家属】

近年来诸如“ctDNA检测”、“MRD检测”等所谓的高大上的新技术层出不穷，价格昂贵不说，效果也强差人意--只是给出一个可能性而已，所谓的统计学意义，无法对单个病例的疗效和预后做出准确预测。相比之下，方便又便宜的肿瘤标记物检测，却有着巨大的临床价值而没有被真正认识。医生对肿标的态度是矛盾的，既相信，又不相信。相信肿标主要是用在术后监控肿瘤复发转移，这个经过实践证明非常准，且比在影像上看到复发要提早两三个月。不相信肿标经常是在带瘤的治疗过程中。造成这种不信任的主要原因是看不懂。不同肿标之间的变化以及肿标与影像之间的变化往往难以统一解读，因此只能选择忽视。

如何解读这些肿标背后的含义是一个挑战，但是并不是说没有规律可循。肿标有参考价值是不争的事实，然而要看使用的框架：病例间的横向对比没有价值，但是在同一个病例中的纵向追踪就有意义。探论【什么是“探论”？-- 探论相对主流医学的区别和优势】经过数年的实战观察，表明肿标在一个具体的病例中不但是有规律的，而且对治疗有重要的指导意义。我们甚至可以根据肿标来判断靶向药是否能够长期有效，化疗应该什么时候做，肿瘤是否有PD-L1表达等等。

通过肿标指导靶向治疗

肿标反映的是肿瘤中不同部分的复制程度。比如说如果一个肿瘤中只有两个成份，一个自主复制和一个非自主复制。那么我们有可能看到两个敏感肿标，一个反映的是自主复制的活跃程度，另一个反映的是非自主复制的活跃程度。例如，在肺腺癌中，角蛋白19（Cyfra21-1）这个肿标代表的往往是自主复制的成份，而CEA代表的往往是非自主复制的成份。其他肿瘤也有一些相对特异的敏感肿标，往往也是代表了其中的自主复制成份。比如CA125是卵巢癌的自主复制肿标（而HE4，如果也同时存在敏感，可能就是非自主复制的肿标）；CA153是乳腺癌中的自主复制指标（CEA往往是非自主复制的代表）；CA199在胃肠道肿瘤中敏感，往往是自主复制的代表（而CEA，如果也敏感，则是非自主复制的代表）；AFP则是肝细胞癌的自主复制代表（异常凝血酶原则往往代表了肝癌中的非自主复制成份）。从时间上看，自主复制肿标先动，非自主复制肿标后动。不管是升高还是降低都有一个联动和滞后，因此连续检测肿标的时候就有可能赶上两个肿标走势不一致的现象，变得不知道该相信哪一个。比如下面这张图中，一次化疗6-7周后，自主复制肿瘤开始再次活跃，此时看到的非自主复制还在低位，但是等到二次化疗后自主复制再次下降的时候非自主复制已经开始升高了。往往就是这种滞后导致了主流医生看不懂肿标走势，完全不理解发生了什么。

有时在一个肿瘤中会出现多个代表自主复制的敏感肿标，这些敏感肿标反映的是肿瘤异质化所产生的不同成分。一个病例的敏感肿标越多，其肿瘤异质化程度越复杂。从判断靶向药的有效性来看，很少有一个靶向药能够同时控制几个异质化成份的可能。也就是说不管基因检测怎么说，只要一个病例同时存在两个或者两个以上自主复制成份的情况下，大概率是天生耐药，靶向药不可能长期有效。还有一种情况是在肿瘤的进展过程中出现了新的敏感肿标，这就意味着肿瘤很可能出现了新的异质化成分，而新出现的这部分往往既不能被靶向药控制也不能被免疫控制。我们经常可以通过观察肿标是不是联动来推测肿瘤的复制是不是相关（下图）。

通过肿标指导化疗

肿标所反映的肿瘤复制程度有两个含义：一个是复制中的细胞数量；另一个是单个细胞复制的快慢。后者对肿标的贡献率远大于前者。也就是说肿标升高代表的更多是肿瘤复制加快，而不是肿瘤负担有多大（当然肿瘤也会长大，但并不跟肿标升高的数值呈比例）。在极端的情况下，有可能很少几个细胞的高速复制就能产生剧烈的肿标升高；而一个并不算小的肿瘤虽然也在低速复制，肿标升高的幅度却并不大。因为共存免疫的功能之一就是限制肿瘤的复制，所以在有共存免疫存在的情况下，肿标的变化反映的就是共存免疫的功能和对肿瘤的控制程度。所以才可能通过肿标的变化来跟踪背后共存免疫对不同肿瘤成份的控制程度。

掌握了这个原则，在分析肿标变化时就可以找到这个规律。凭这些肿标的变化，我们可以看到肿瘤复制的变化，而肿瘤复制的变化背后就有免疫的影响。如果一个肿瘤有共存免疫，很可能这个肿瘤的自主复制就会受到免疫的影响。即便是没有任何治疗的情况下，我们也可以看到一个病例中肿标的自发下降。这种情况往往表明共存免疫的建立和与肿瘤达成的平衡。很多情况下，这才是开始化疗的时机。

因为化疗本身的杀伤是短期和即时的，只发生在化疗给药的最初几天，所以在那个阶段会看到肿标快速下降。因此我们常常需要在化疗给药的第7天检测肿标以确认化疗是否造成了直接杀伤（医院从来不在这个时间点测肿标，因此也看不到这个变化）。随着化疗的直接杀伤结束，再加上化疗造成的炎症对肿瘤复制的刺激，肿标的自然走势就应该是止跌回升才对（下图中“直接杀伤”）。然而在有共存免疫的情况下，化疗杀死的肿瘤会释放抗原，激活共存的免疫，而激活的免疫进一步参与对肿瘤的压制，反映到肿标上就是持续下降（下图，免疫激活）。因此持续的肿标下降就间接告诉我们有免疫激活和参与了对肿瘤复制的打压。在很多情况下，即便是不再进行化疗，这个持续的肿标应答会持续至少数周，说明免疫激活后的疗效是持久的。因此我们需要在化疗后持续检测肿标（每2周一次），以确认是否有免疫参与，而不是按照指南闭着眼睛每21天连续化疗。

随着抑制肿瘤的复制和一部分肿瘤的死亡，在后面的影像检查中就会看到对应的肿瘤缩小。虽然这个持续的应答是好事，但是在这个过程中，肿瘤的复制会处于较低的水平，这个低复制会造成再化疗的失效（因为化疗只能杀死高复制的肿瘤细胞）。这时候如果坚持用原来的化疗方案，就会发生不但杀不死肿瘤，还会杀死免疫（白细胞）的情况。反映在肿标上就是化疗后肿标不再下降，甚至出现应答的反弹（上图的“免疫僵持”），这就是主流认为的耐药了。如果能够提前预测这个结果，我们就不会盲目的再用同样的化疗去尝试了。通过化疗后产生的肿标的反弹和之后的走势，探论往往可以推测出反弹的原因是不是因为共存免疫控制了肿瘤的复制。

抗肿瘤的共存免疫往往可以抑制肿瘤的复制，但是在一些共存免疫较强的时候，也会诱导肿瘤细胞表达PD-L1，反映在肿标上，就是肿标大幅反弹甚至激升。这就是利用肿标来判断PD-L1表达的方法（上图的“免疫耐受”）。我们如果能够正确掌握这些线索，就可以在治疗中做出准确的判断和提前应对。

医生的迷茫

了解了这些条规律，就能理解临床上为什么看不懂肿标变化了。上面所描述的是比较简单和典型的情况，在实际的临床中情况是复杂而多变的。导致肿标在医生眼中迷惑不清的主要原因就是两个：一个是肿瘤的成份和复制模式的不同；另一个就是影响肿标变化的共存免疫不同。比如在一个肿瘤中可能同时包含很多种自主复制成分，以及每个人的共存免疫状态都不同而且时常变化。靶向药可能只能控制肿瘤中的一部分成分，而共存免疫识别的可能也只是多个成分中的某一个或者两个。受免疫或靶向药控制的成份在治疗中会下降，而不受控制的成份可能不会下降，或者受直接杀伤下降后再反弹。这样在同一个时间点去看这些肿标就显得七上八下的，不知道要相信哪个了。这样的情况在实践中经常发生，搞得医生一会儿觉得肿标可以帮助判断，一会儿觉得无规律可循，最后干脆放弃了。而探论正是因为搞明白了肿标所代表的是什么，所以可以掌握一个病例治疗路径上的正确选择。

然而，并不是所有的病例都会有已知的敏感肿标可供跟踪。这个并不说明这些病例没有敏感肿标，只是没有我们知道的常见的那些。有时候因为不可能全部筛查，甚至可能有已知的敏感肿标，只是没有做筛查。这也是为什么我们有时候会建议扩大搜索范围来寻找敏感肿标。从我们数年的实战中我们观察到没有常见敏感肿标可供跟踪的病例不到10%，就是说大部分时候还是可以跟踪敏感肿标的。

最后，关于肿标到底是怎么产生的，到底如何代表了肿瘤的复制程度还是一个没有回答的问题。探论的实际观察表明肿标的变化代表的总是肿瘤复制程度的变化，而不是肿瘤死亡的反映。就是说，如果化疗后我们看到肿标的下降往往说明化疗有直接杀伤。特别是一些复制高度活跃的肿瘤（比如小细胞癌，肠癌，卵巢癌等），在没有共存免疫存在的情况下，化疗后可以看到肿标的大幅下降，伴随的是肿瘤细胞的大量死亡，病灶的明显缩小。即便是化疗后的短期（2-4天内）监控，也看不到肿标伴随肿瘤细胞死亡的大幅升高，证明我们测试的肿标不是肿瘤死亡释放出来的产物，而是活的肿瘤细胞复制活动中的某个（直接或者间接）产物。尽管肿标本身的一些秘密一直没有解开，这并不妨碍我们对肿标的跟踪和解读。至少到目前为止，探论对肿标的解读绝大多数时候都可以通过后续的病情走势来证实是正确的。

来源：聊癌一分钟 2023-03-16

阅读原文阅读 323

衰老过程中机体各系统功能发生改变。

炎症性衰老（Inflammageing）是一种无菌、慢性炎症状态的衰老过程，但所形成的衰老相关分泌表型（SASP）会产生不同性质细胞因子介导衰老过程，衰老与炎症的关系就像“鸡和蛋”的问题一样很难解释谁先谁后。

SASP会产生各类抗炎细胞因子，就本质而言有望减少各类炎症水平。而且在一些长寿老人中也确实观察到了更强的抗炎能力。

免疫衰老会引起免疫系统功能减弱，但同时也是一种肿瘤清除机制。

衰老的细胞免疫原性有所增强，在致癌KRAS G12V诱导衰老小鼠中，其肝细胞周期停滞，但能够促进巨噬细胞、T细胞募集，随后在CD8+CTL的作用下被清除。说明衰老介导的免疫监视增强。

在人类中，与普通人相比，自然长寿的老人整体T细胞数量并未改变，但细胞毒性T细胞（CTL）的比例更高，这类长寿人群在面对基因突变的风险也能够保持更健康的身体状态。

SC：百岁老人，CT：对照组

Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26

并且有研究发现，衰老细胞对干扰素（IFN）信号更敏感，通过更熟练地进行抗原递呈，招募先天和适应性免疫细胞进行肿瘤杀伤。

免疫衰老也能在一定程度上抑制肿瘤发生，重塑SASP表型是衰老领域的一个热点。细胞衰老(cellular senescence)的抑瘤功能

Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576.

利弊双生

对于衰老对肿瘤免疫的潜力，一直有个矛盾点：既然衰老科可以介导更强的免疫监视和抗原提呈，那为什么一些比例较高的肿瘤没有被消除？

有研究对比了p53野生型和与p53突变型乳腺肿瘤，发现化疗会激活p53依赖性衰老反应，诱导了免疫调节分子分泌亚型、上调了抗原提呈机制、并表达CD137L和CX40L等支持T细胞激活和效应功能的共刺激受体。

这类肿瘤细胞未能被T细胞消除，是因为化疗同时会刺激PD-L1、CD80等抑制性配体产生，使T细胞活性、增殖、细胞毒性均减弱，最终导致肿瘤细胞生存，肿瘤复发。

在考虑衰老细胞对肿瘤免疫潜力的同时，自然不能避开衰老的促癌性。

衰老细胞周期停滞，产生的各类细胞亚群具有不同的特征、功能，而这也可能与SASP不同的分泌表型相关。重塑SASP是解决衰老在促癌-抑癌之间偏向性的关键点。

Annu. Rev. Cancer Biol. 2023.

也有研究发现，化疗后p53野生型乳腺肿瘤细胞PD-L1、CD80的表达会互相排斥，其中一个亚群对IFNγ敏感而表达PD-L1，另一个亚群依赖p53信号表达CD80。说明不同的化疗策略可能诱导不同衰老细胞亚群。

而且衰老是一个长期的进行性过程，早期衰老细胞反应有利于T细胞募集和肿瘤细胞清除，但进展到后期会获得免疫抑制特性，在肿瘤治疗时需要考虑不同的切入时间点。

因此衰老最终表现出什么样的免疫功能比较复杂，与肿瘤类型、治疗策略、衰老诱导方式、性别差异都有很大的关系。

小结

细胞衰老是一种复杂的细胞命运，其表型和功能特性可能存在很大差异。随着人们对衰老细胞异质性的原因、结局，以及对机体生理、病理的研究深入，渐渐表明衰老并不是一个绝对性的不利结局，而是具有一定的免疫潜力来进行抗肿瘤治疗，或完善现有疗法。

不过考虑到免疫抑制和促肿瘤原发的风险，这一潜力需要谨慎使用。

推荐阅读：

衰老相关分泌表型的“功与过”

参考资料

1. Prieto LI et al. Senescent cells as thermostats of antitumor immunity. Sci Transl Med. 2023 Jun 7;15(699):eadg7291.
2. Hashimoto K et al. Single-cell transcriptomics reveals expansion of cytotoxic CD4 T cells in supercentenarians. Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Nov 26;116(48):24242-24251.
   
3. Li X et al.. Inflammation and aging: signaling pathways and intervention therapies. Signal Transduct Target Ther. 2023 Jun 8;8(1):239.
4. Birch J, Gil J. Senescence and the SASP: many therapeutic avenues. Genes Dev. 2020 Dec 1;34(23-24):1565-1576.
5. Paul B. Romesser and Scott W. Lowe*，The Potent and Paradoxical Biology of Cellular Senescence in Cancer，Annu. Rev. Cancer Biol. 2023. 7:207–28

来源：闲谈 Immunology 2023-07-24

放疗是放射治疗的简称，发展至今已有100多年的历史，与手术、药物治疗一起构成肿瘤治疗的三大手段，放疗被誉为“隐形的手术刀”。

治疗的目标是最大限度地将放射线的剂量集中到病变内，杀灭肿瘤细胞，同时最大程度地保护邻近的正常组织和器官。

据统计，约65%～75%的肿瘤患者在其治疗的过程中接受过放疗，所以正确使用放疗非常重要。

对于大多数肿瘤患者来说，放疗并不陌生。但你有没有好奇过，放疗为什么需要分次进行，放疗5天后要休息2天呢？

一、保护正常细胞

放疗的原理简单来说就是，在一定范围内利用放射线来破坏癌细胞的DNA，使其失去分裂与复制能力，达到缩小、消除肿瘤的目的。

在这个过程中，肿瘤周围的正常细胞也无法避免的会受到一定的损伤。而分次进行放疗，正常细胞就有时间进行修复，从而减轻放疗对正常组织细胞的损伤。

可能会有癌友问了：那肿瘤细胞也会趁机进行自我修复吧？

正常情况下，正常细胞受到放射线损伤后的修复能力是高于肿瘤细胞的。

也就是说，在进行一次放射线照射后，正常细胞和肿瘤细胞都受到了损伤，但在相同的时间内，正常细胞的修复程度高于肿瘤细胞，如此反复进行，肿瘤细胞累积受到损伤就会越来越严重，直至被杀灭，而此时正常细胞仍然是可恢复的，这样也就达到了在杀灭肿瘤细胞的同时，保护正常的组织细胞的目的。

二、获得更好的疗效

不同状态下的肿瘤细胞，对于放疗的敏感性不同。比如处于“细胞分裂期”的肿瘤细胞对放射线敏感，而处于“静止期”的肿瘤细胞对放射线不敏感。

每次放疗时会选择性地杀伤那些对放射线更敏感的肿瘤细胞，而敏感性低的肿瘤细胞仍然可以存活。而在分次放疗的间歇期里，部分原本对放疗不敏感的肿瘤细胞，可能会进入对放疗敏感的状态，这样下一次放疗时，这部分肿瘤细胞就会被杀伤。如此反复进行，就可以达到缩小、消除肿瘤的目的。

总而言之，我们所不理解的每周放疗5次的常规放疗方案，其实是经过长期的临床实践所总结出来的合理安排，可以帮助我们在治疗肿瘤的同时更好的保护正常的组织细胞，同时获得更好的放疗疗效。

对放疗患者来说，除了按计划接受放疗外，在放疗期间做好护理工作，对更好地康复也非常重要。

三、加强皮肤管理

比如：

保持照射野皮肤清洁干燥，清洗时应用温水及柔软的毛巾轻轻擦洗。尤其是放射野位于腋窝、腹股沟等处时，应注意保持放射野皮肤干燥。

避免刺激照射野皮肤，建议穿着低领、柔软棉质衣物，避免照射野皮肤在阳光下暴晒、日光直射及冷热刺激，也不要使用刺激性的护肤用品等。

放疗过程中如果出现皮肤瘙痒，不要抓挠，以避免发生感染，如果发生脱皮等异常症状时，及时告知医生。

四、注意口腔健康

放疗开始前，可以做一次全面的口腔检查，修复已存在的口腔健康问题。放疗期间也要做好口腔清洁和护理，如果发生口腔黏膜炎，可以尝试口含冰块或冰水来缓解口腔黏膜炎所致的疼痛感。

但接受奥沙利铂治疗的患者、对冷敏感者及老年患者，不建议尝试这个办法。

如果发生了食管损伤，更要注意保持口腔清洁，避免口腔不洁滋生的细菌随着吞咽下侵至食管黏膜，引起感染加重症状。

如果感到疼痛难忍，可以告诉医生，严格遵医嘱使用止痛药等药物来缓解疼痛感。

五、保证充足营养

在饮食方面，要均衡饮食，摄入充足的营养，可以根据具体的情况来针对性的调整饮食，比如如果吞咽困难，可以吃一些质软、稀碎且富含营养的食物。

关于放疗期间，肿瘤患者的营养问题，请继续阅读：“放疗期间，肿瘤患者的营养支持”

文章来源：放疗前沿/医世象 2023-07-18本文编辑：医世象 春雨

随着精准医学时代的到来，单克隆抗体药物因其高度的特异性和有效性成为生物类药物治疗的热点。随着单抗类药物的种类增多及广泛的应用，与其相关的免疫原性问题也逐渐浮出水面。对病人来说，免疫原性影响了药物的安全性和有效性、甚至会因为ADA和内源蛋白交叉给病人带来致命的新疾病；对企业来说，研发风险大大增加、如果到了临床开发后期才发现ADA问题，会损失惨重；对药监部门来说，免疫原性也成为头等大事，所有生物药上市前必须有免疫原性评价来确保药物的安全性和有效性。抗药抗体 (Anti-drug antibody, ADA)是抗体药物免疫原性评价的主要方式。ADA的形成可以分为与患者相关的因素和与药物相关的因素。患者相关因素包括：1．遗传因素：病人ADA出现和病人当时的免疫状态，主要组织相容性和人类白细胞抗原等位基因的差异相关。ADA的形成主要机制是T细胞依赖的，有研究显示病人带有HLA-DRb-11, HLA-DQ-03, HLA-DQ-05等位基因，更易产生ADA；另外，不同人种，遗传背景的差异，导致其对同一种药物的ADA产生也可能是不同的。2．患者疾病状态：

• 例如有无过往的微生物和病毒感染史；ADA形成率也受个体免疫反应性的影响。
• 儿童与成人差异：单克隆抗体的免疫原性可能与年龄有关，即儿童的蛋白质周转率与成人不同，这可能导致观察到的免疫原性不同，例如用于治疗幼年关节炎的抗体与同等剂量的类风湿关节炎的抗体相比。
• 疾病相关因素也强烈影响免疫原性。
• 先前接触过类似或相关的单克隆抗体也会影响免疫原性。

3. 给药方案：重复给药或间歇给药比一次性使用的单克隆抗体诱导免疫原性的可能性更高；如联合使用免疫抑制剂，ADA会降低；

与药物相关的因素包括：

1.   抗体源性：尽管为了降低免疫原性，先后开发了嵌合抗体，人源化抗体和全人源单抗，但是人源化改造，并没有完全消除ADA，即使人源化抗体的CDR区，依然有强的免疫原性，产生抗独特型抗体。

2.    配方、容器系统、储存条件会影响产品的免疫原性。这些因素可能通过成分与治疗蛋白质和容器封闭系统的相互作用影响免疫原性，例如蛋白质构象的改变、作为免疫佐剂的杂质的提取、引起诸如聚集、微粒或脱酰胺等改变。

3.    改变的糖基化模式可降低或增强分子的免疫原性，例如通过屏蔽蛋白质主干或通过Toll样受体触发先天免疫应答。

4.    非典型的糖基化模式，例如可能发生在全新的表达系统中，与通常使用的表达系统相比，可能引起免疫原性的改变。

5.    其他有助于免疫原性的因素包括产生方法、途径、剂量和给药频率产生的杂质。

抗抗体可能导致的临床后果包括疗效丧失或降低、局部反应、血清病/免疫复合物介导的疾病和主要过敏反应（如荨麻疹、支气管痉挛、支气管收缩）。值得注意的是，并非所有诱导抗体都存在于血清中，即它们也可能存在于各种器官中。因此，在临床治疗期间同时和反复测量抗体水平、PK、PD标记物、疗效和安全性是非常重要的。通常IgG是最常见的ADA诱导类型，在某些情况下，也可以诱导低亲和力的IgM抗体。如果单抗含有非人类碳水化合物结构，则需要考虑对患者进行IgE检测。另一个应考虑进行IgE测试的例子是，在产品开发的早期临床阶段，首次给药时过敏反应的发生率高。下表列出了FDA已获批抗体药物的免疫原性统计。

参考文献：1.The Molecular Mechanisms That Underlie the Immune Biology of Anti-drug Antibody Formation Following Treatment With Monoclonal Antibodies，Front. Immunol. 11:1951.2. Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use.3. FDA官网

——肠脑轴——
肠道菌群癫痫治疗的关键

据最新统计，我国的癫痫患者数量至少900万人，其中1/3的病例为难治性癫痫，且伴随各类神经、精神共患病。癫痫发作通常是终生的，但如果得到良好控制，大多数患者都可以过上正常的生活。

——肠脑轴——
肠道菌群癫痫治疗的关键

据最新统计，我国的癫痫患者数量至少900万人，其中1/3的病例为难治性癫痫，且伴随各类神经、精神共患病。癫痫发作通常是终生的，但如果得到良好控制，大多数患者都可以过上正常的生活。

01

你知道肠脑轴吗？

什么是肠脑轴？我们人体是一个整体，大脑与肠道之间有着我们可感受到的相互作用。例如当我们紧张不安的时候，肠道往往也会表现出恶心的征兆。连接肠道与大脑之间的关键环节是迷走神经，继脊髓以后，它是人体内最大的神经。事实上，迷走神经中80%~90%的神经纤维是从肠道到大脑的。

菌-肠-脑轴图

02

肠脑轴与癫痫之间有何关系？

通过常规的治疗手段，例如：抗癫痫药物、手术、迷走神经刺激和生酮饮食等，仍有1/3的癫痫患者难以治疗，因此，寻求治疗癫痫疾病新突破口的问题迫在眉睫，庆幸的是，有新的临床数据证明：难治性癫痫患者的肠道菌群组成和功能发生了变化，肠道菌群可能在癫痫的发生中发挥重要作用。

03

癫痫发作时的胃肠道症状

1. 上腹部预兆是最常见的内脏症状，包括紧张、恶心、发痒、麻刺感、疼痛、颤动感、腹部的气感或压迫感、饥饿感、发热感等。

2. 通常发生于上腹部或胃部，可以停留在那儿或上升到胸部、咽喉、头面部，并不改变胃食管动力。常见于颞叶癫痫，但也发生于颞叶以外的癫痫。

3. 通过电刺激杏仁核、海马、岛叶、基底节、运动辅区等可以诱发与上腹部预兆非常相似的内脏感觉。

04

生酮饮食与肠道微生态有关吗？

想必很多癫痫患者都听说或用过生酮饮食，生酮饮食（ketogenic diet）是一个脂肪高比例、碳水化合物低比例，蛋白质和其他营养素合适的配方饮食。来自美国加州大学洛杉矶分校的研究人员鉴定出在高脂肪低碳水化合物生酮饮食（high-fat, low-carbohydrate ketogenic diet）的抗癫痫作用中起着重要作用的特定肠道细菌。

肠道菌群调节宿主的多种代谢和神经通路，这可能与生酮饮食的抗癫痫发作作用有关。生酮饮食可以改变小鼠的肠道菌群；而在人体内，酮中毒与肠道菌群改变有关。有趣的是，与禁食的普通小鼠相比，禁食的无菌小鼠表现出肝脏生酮作用受损和心肌酮体代谢改变。

越来越多的证据也表明肠道菌群与神经传导相关的一些因素的改变有关，包括神经递质信号、突触蛋白表达、髓鞘形成以及一系列复杂的宿主行为。几项临床研究报告也发现，抗生素处理增加癫痫患者的癫痫持续状态或症状性癫痫发作的风险，这也表明，肠道菌群可能在减轻癫痫发作方面发挥作用。

2017年，南京医科大学第二附属医院张发明教授团队报道了一例克罗恩病并伴有17年癫痫史的患者在接受粪菌移植后无癫痫发作，甚至在停用抗癫痫药物后仍维持缓解，这一结果也提示通过重建肠道菌群具有治疗癫痫的潜力。

2018年，西班牙的一项初步的临床研究报道了补充益生菌在控制难治性癫痫患者的癫痫发作中的有益作用，45名患者在补充4个月的益生菌之后，28.9%的患者癫痫发作次数减少了50%以上，患者的生活质量也有显著改善，因此，益生菌可能是一种安全、低成本和有效的难治性癫痫辅助治疗手段。

2019年广医二院邓宇虹团队开始陆续招募难治性癫痫患者，2021年发表论文《脆弱拟杆菌（BF839）辅助治疗难治性癫痫有效性的初步临床研究》。入组患者平均3.8种药无效，病程平均5.5年，月均发作频率中中位数为18.6次，属于难治性癫痫。添加脆弱拟杆菌BF839治疗，试验4个月后试验统计显示：有效率为61.1%（发作减少≥50%）。大部分患者是第二个月开始起效，第三个月逐渐明显。BF839有效率为61.1%，中位降低百分比为53%，其中A类重度发作改善最为明显，为74.8

近年来，通过对菌-肠-脑轴的探索，发现癫痫的发生和发展与肠道菌群有着密切联系，且通过肠道微生态疗法的干预可以让癫痫患者发作减少、共患病改善，甚至康复。脆弱拟杆菌BF839是1983年9月我国微生物学家张季阶教授发现的新菌株，从健康婴儿体内分离出的一株革兰氏阴性短杆菌，经过毒理药理试验证明无毒副作用和兼容性问题，是世界第三大菌属下的二代功能性菌株，1995年获批国家专利，目前已经安全使用超过20年。早期在肿瘤和神经领域也有所应用，发现其可调整免疫水平，帮助患者改善病况。